췌장호르몬과 당뇨병

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약리학2 췌장·당뇨 — 강의 정리 (강의록 기반)

교수: 박종선

강의 범위: Insulin 분비기전 · Insulin 제제(표 40-1) · Insulin 이외 혈당강하제 6군(SU·glinide / metformin·TZD / α-glucosidase / incretin·DPP-4 / SGLT2) · Glucagon (교안 p.5–36 중 지정 묶음)

강의 흐름: 포도당이 GLUT2·glucokinase의 낮은 친화력 때문에 "문턱"을 넘어야만 insulin이 나온다는 분비기전에서 출발해, 그 경로 위의 약물 작용점(K_ATP–SUR1, GPCR)을 먼저 짚어볼게요. 이어 insulin 제제를 "구조 변형이 곧 작용시간"이라는 한 문장으로 꿰고 표 40-1을 발현·최고·지속 순서로 읽어봐요.

후반부는 insulin 이외 혈당강하제를 작용 부위별 6군으로 나눠 췌장(SU·glinide) → 말초(metformin·TZD) → 장관(α-glucosidase) → 장 호르몬(incretin·DPP-4) → 신장(SGLT2) 순으로 훑고, 마지막에 insulin의 반대 축인 glucagon을 붙여요.

핵심 키워드: GLUT2 · glucokinase · K_ATP(Kir6.2/SUR1) · diazoxide · C-peptide · IRS–PI3K–Akt · GLUT4 · NPH · glargine · detemir · degludec · icodec · sulfonylurea · repaglinide · nateglinide · metformin(AMPK) · PPAR-γ · acarbose · GLP-1 · tirzepatide · DPP-4(CD26) · SGLT2 · glucagon

시험 포인트: ★ 표시 4개(epinephrine 양방향 · lente 계열 단종 · icodec 주 1회 · α-glucosidase 병용 저혈당은 포도당으로 교정)와 25년 기출 4문항(p.22 SU · p.24 metformin · p.27 acarbose · p.36 glucagon).

표기 규칙 — 일반 불릿과 표는 교안 그대로(시험 기준). ↳는 그 항목이 왜 그런지 붙인 부가 설명, > 🧠 이해 포인트는 여러 항목을 하나로 꿰는 설명, > 💡 시험 포인트는 교안의 ★ 표시와 기출이 나온 자리예요. 삽입된 그림은 모두 교안 원본 도해이며, 캡션에 교안 그림 번호와 페이지를 달았어요.

1. 인슐린 분비기전 — 포도당 문턱과 K_ATP 채널

p.5–12 · 소크라티브 N11 10번(p.8) · 11번(p.8, 22)

합성·구조·제거

• Proinsulin → Golgi에서 절단 → insulin : C-peptide = 1 : 1, amylin과 함께 저장
• 51 aa, A·B 두 사슬 + disulfide 2개 / 저장 형태 = Zn 2개 + insulin 6분자 hexamer
  • 이 hexamer를 기억해 두세요. 2장의 주제로 그대로 이어져요. 피하주사한 insulin은 hexamer → dimer → monomer로 풀려야 흡수되므로, 해리 속도가 곧 작용 발현 속도예요.
• C-peptide: 고유 기능 불명확 → β세포 분비능 평가 지표
  • 왜 insulin을 직접 재지 않는가 — ① 주사한 외인성 insulin에는 C-peptide가 없고, ② insulin은 간에서 초회통과로 상당량 제거되지만 C-peptide는 그렇지 않아 분비량을 그대로 반영해요. 그래서 저혈당 환자에서 인위적 insulin 주사(C-peptide 낮음) vs insulinoma(C-peptide 높음) 감별에 써요.
• t½ 3~5분 / 내인성(췌장) 간 > 콩팥, 외인성(피하) 콩팥 > 간 → 신장질환자 작용 연장 → 저혈당 위험↑
  • 췌장에서 나온 insulin은 문맥으로 들어가 간을 먼저 지나지만, 피하주사분은 전신순환으로 바로 들어가 간 초회통과를 건너뛰어요. 그래서 제거의 주역이 콩팥으로 바뀌어요.

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분비기전 (그림 40-2)

• 포도당 → GLUT2(Km 높음) → glucokinase(친화력 낮음) → 둘 다 친화력이 낮아 "문턱"이 생긴다 → G-6-P → 대사 → ATP↑ → K_ATP 폐쇄 → 탈분극 → Ca²⁺ 유입 → 세포외유출
  • 여기서는 친화력이 낮다는 점이 제 기능을 하게 해줘요. Km이 높으면 생리적 혈당 범위에서 포화되지 않아, 유입 속도가 혈당 농도에 비례해 계속 변해요 → β세포가 혈당을 "읽을" 수 있어요. 반대로 GLUT1·hexokinase처럼 친화력이 높으면 낮은 혈당에서 이미 포화되어 농도 변화를 구분하지 못해요.
• 약물 작용점 = SUR1: SU·glinide 차단 → 분비↑ / diazoxide 개방 → 분비↓
  • SU는 포도당이 있든 없든 채널을 닫아요. 이 한 가지가 SU가 저혈당을 일으키는 이유이자, 뒤에 나올 incretin 계열이 저혈당을 안 일으키는 이유의 대조군이에요.
  • Diazoxide는 반대로 채널을 열어 분비를 막으므로 insulinoma·선천성 고인슐린혈증에서 써요.
• GPCR: GLP-1·GIP → Gs → cAMP↑ 촉진 / somatostatin·α₂ → Gi 억제
  • 이 경로의 역할은 전기적 신호(K_ATP)를 켜기보다는 증폭하기예요. 포도당이 이미 문턱을 넘었을 때만 효과가 커져요 = "혈당 의존적"의 분자적 근거.

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분비 조절 인자

• 공복 <25 mIU/L → 포도당 섭취 후 6~10배 증가(<270 mIU/L)
• 정맥 포도당 자극 시 1상–2상 반응 → 제2형에서 1상이 무뎌져요
  • 1상은 이미 만들어 놓은 분비과립이 즉시 터지는 것이고, 2상은 새로 동원·합성되는 거예요. 제2형에서 1상이 가장 먼저 망가지므로 식후 고혈당이 공복 고혈당보다 먼저 나타나요 — glinide·속효성 insulin·GLP-1이 겨냥하는 지점이 바로 여기예요.

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🧠 이해 포인트 — 왜 epinephrine만 양방향인가. 표에서 epinephrine 하나만 양쪽에 들어가 있어요. 실제 스트레스·저혈당 상황에서는 α₂(억제)가 우세해요. 포도당을 근육·지방으로 집어넣지 말고 뇌에 남겨두어야 하기 때문이에요. β₂ 촉진은 그 반대 방향의 보조적 작용이에요.

시험에서는 "양방향"이라는 사실 자체를 묻지만, 방향을 헷갈릴 땐 "스트레스 = 혈당은 올려야 한다 = insulin 억제 = α₂"로 잡으면 돼요. Vinblastine·colchicine이 억제제 목록에 있는 것도 같은 논리로 이해돼요 — 미세소관을 망가뜨려 분비과립의 이동 자체를 막아요.

수용체와 신호전달

• Heterotetramer: α 2개(세포외) + β 2개(막관통), disulfide 결합 → insulin이 α에 결합 → β의 tyrosine kinase 자기인산화 → IRS·Shc
• IRS → PI3K–Akt = 대사: GLUT4 이동(TBC1D4)·글리코겐 합성(GSK3β)·당신생↓(FOXO)·단백/지질 합성(mTORC1)
• Shc → Ras–Raf–MAPK = 성장: 증식·분화·유전자발현
  • 두 갈래를 나누어 살펴보는 이유 — 인슐린 저항성은 보통 대사 갈래(PI3K)에서만 생기고 성장 갈래(MAPK)는 살아 있어요. 그래서 보상적 고인슐린혈증이 성장 신호만 계속 밀어붙여요(흑색가시세포증 등).

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• Km 값을 역할과 연결해서 읽어보세요. 낮은 Km(GLUT1·3) = 혈당이 떨어져도 무조건 확보해야 하는 조직(뇌·적혈구), 높은 Km(GLUT2) = 혈당을 감지해야 하는 조직(β세포·간). GLUT4만 유일하게 insulin이 있어야 세포막으로 나오므로, 저혈당·인슐린 저항성의 무대가 근육·지방인 이유가 여기 있어요.

• 식사 시(insulin↑·glucagon↓): 간 당신생·글리코겐 분해·케톤체↓, 근육 글리코겐/단백 합성↑, 지방 LPL↑·HSL 억제

• 공복 시(insulin↓·glucagon↑): 간 당신생·글리코겐 분해↑, 지방 분해↑ → 케톤체로 뇌 에너지 유지
  • 결국 insulin/glucagon 비율이 모든 것을 정해요. 제1형에서 케톤산증이 오는 이유도 같아요 — insulin이 없으면 HSL 억제가 풀려 지방분해가 폭주하고, 그 지방산이 간에서 케톤체로 쏟아져요.

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💡 시험 포인트: ★ epinephrine은 양방향 — β₂는 촉진, α₂는 억제. K_ATP도 양방향(SU 차단 vs diazoxide 개방). GLUT2 = sensor(췌장·간) ↔ GLUT4 = insulin 매개(근육·지방).

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2. 인슐린 제제 — 표 40-1과 작용시간

p.13–18 · 소크라티브 N11 12번(p.14–15) · 13번(p.14–16)

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구조 변형 = 작용시간, 세 가지 전략

1. 육량체 해리 촉진 → 속효성 (lispro: B사슬 28·29 교환)
2. 등전점 이동 → 지속형 (glargine: pH 4.0, 조직에서 응집·서방)
3. 지방산 결합(알부민) → 초지속형 (detemir·degludec·icodec)

🧠 이해 포인트 — 표 40-1은 작용시간의 원리를 따라 읽어보세요. 피하주사한 insulin의 흡수 속도를 정하는 단계는 딱 하나, "주사 부위에서 monomer로 풀려 모세혈관으로 들어가는 속도"예요. 세 전략은 전부 이 한 단계를 건드려요. ① B28·29를 뒤집으면 hexamer를 붙잡던 접촉면이 깨져 빨리 풀려요(속효성).

② 등전점을 pH 6.7 근처로 옮기면 산성 용액에서는 녹아 있다가 중성인 조직에 들어가는 순간 미세침전으로 굳어 조금씩 녹아 나와요(glargine). ③ 지방산을 달아 알부민에 붙여 두면 혈중에서 서서히 떨어져 나와요(detemir·degludec·icodec, 사슬이 길수록 오래 — C14 → C16 → C20 순으로 반감기가 늘어나요).
그래서 파생 사실들이 전부 따라와요 — glargine이 다른 제제와 못 섞이는 것은 pH 4.0이라서(중성 제제와 섞으면 그 자리에서 침전해 서방 효과가 깨진다), degludec만 예외적으로 aspart와 섞이는 것은 중성 pH에서 안정하기 때문이에요.

• 투여 시점: 속효성 = 식사 직전~5분 전 / Regular = 식사 30분 전
  • 이 30분은 hexamer가 해리되는 데 필요한 시간이에요. Regular를 식사 직전에 놓으면 흡수가 식후 혈당 상승을 못 따라잡아 초반 고혈당 → 후반 저혈당이 돼요.
• ★ lente · semilente · ultralente 계열은 단종되어 9판 표 40-1에 없어요
  • Zn 함량을 조절해 결정 크기로 작용시간을 늘리던 옛 방식이에요. 아미노산·지방산을 직접 손대는 지금 방식이 재현성에서 앞서 밀려났어요.
• NPH만 유독 "흡수가 일정하지 않다"고 적힌 이유 — 다른 지속형은 용액이지만 NPH는 현탁액이라 쓰기 전에 흔들어 섞어야 하고, protamine이 조직 효소로 분해되는 속도도 사람마다 달라요.

투여법과 부작용

• 집중 치료법: 지속형 1~2회/일 + 매 식사 속효성 → 엄격 조절, 저혈당 위험↑ / 고식적: 아침·저녁 2회 혼합제제 또는 NPH+속효성
  • 집중 치료법은 정상 분비 양상을 약으로 재현하는 방식이에요. 지속형 = 하루 종일 깔리는 기저 분비, 매 식사 속효성 = 식사마다 터지는 1상 분비. 앞 장의 분비 곡선을 약으로 재현한 것.
• 전달: 주사기 · 펜 · 펌프(CSII, 복부 피하, 초속효성 사용) · 흡입제(금기: 케톤산증·만성 폐질환·흡연)
  • 펌프에 굳이 초속효성만 쓰는 이유 — 기저량을 조금씩 연속 주입해 만들기 때문에, 제제 자체가 오래 남으면 용량을 세밀하게 조절할 수 없어요.
• 저혈당 = 가장 흔한 부작용: 발한·떨림·빈맥·공복감 → 경구 포도당 / 중증 50% 포도당 20~50 mL IV / glucagon 1 mg SC·IM
  • 초기 증상이 전부 교감신경 항진 증상이에요. 그래서 엄격히 조절해 온 환자나 자율신경병증 환자는 이 경보음이 안 울려 곧장 신경저혈당 증상(혼동·경련·혼수)으로 가요 = 무감지 저혈당.
• 면역: insulin 알레르기(IgE·IgG), 항insulin IgG로 작용 중화 — 재조합 제제 보급으로 크게 감소
  • 예전 소·돼지 유래 insulin은 사람 것과 아미노산이 달라 항원이 됐어요. 사람 서열 재조합체로 바뀌며 대부분 사라진 문제예요.
• 주사부위 지방: lipoatrophy(알레르기성 위축) · lipohypertrophy(반복 주사로 비대) → 부위 교대
  • 부위 교대를 강조하는 이유는 외관 문제에 그치지 않아요. 비대해진 자리는 혈류가 나빠 흡수가 들쭉날쭉해지고, 환자는 그 자리가 덜 아파서 계속 거기에 놓는 악순환이 생겨요.
• 기본은 피하주사, 케톤산증·고삼투압 고혈당에는 regular insulin IV
  • 정맥으로 넣으면 흡수 단계가 아예 없으므로 hexamer 문제가 사라져요. 즉 IV에서는 속효성 유사체를 써도 발현이 더 빨라지지 않기 때문에, 값싸고 익숙한 regular를 써요.

💡 시험 포인트: "최고가 없다"는 셋(glargine·detemir·degludec)과 혼합 불가(glargine 산성·detemir)를 묶어서. ★ icodec만 유일한 주간(weekly) 기저 insulin.

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3. Insulin 이외 혈당강하제 — 기전별 6군

p.20–32 · 소크라티브 N11 14·15·16·17·18번 · 25-22(p.22) · 25-26(p.27) · 25-27(p.24)

작용 부위를 따라 췌장 → 말초 → 장관 → 장 호르몬 → 신장 순으로 여섯 군을 나눈다 (그림 40-6).

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🧠 이해 포인트 — 6군은 포도당의 여정을 따라 배치된 거예요. 당은 ③ 장에서 흡수되어 → ④ 장 호르몬 신호를 남기고 → ① 췌장에서 insulin을 부르고 → ② 간·근육·지방에서 처리되며 → ⑤ 신장에서 재흡수되어 몸에 남아요. 여섯 군을 이 경로의 서로 다른 지점을 막는 약으로 연결해 보세요.

그래서 작용 부위가 겹치지 않는 약끼리는 병용이 자연스럽고, 부작용도 각자 자기 부위에서 나와요 — 췌장을 짜는 약은 저혈당, 장을 막는 약은 설사·가스, 신장으로 당을 버리는 약은 요로감염.

① 분비 촉진 · Sulfonylurea 유도체 ★25-22 (p.21–22)

• 기원: 2차 대전 중 sulfonamide 항생제의 저혈당 효과 발견
• 1세대(tolbutamide·tolazamide·chlorpropamide)는 거의 안 씀 → 2세대(glyburide·glipizide·glimepiride·gliclazide): 효력↑·발현 빠름·부작용 적음, 단 고령·심혈관질환에서 지속 저혈당 주의
• 기전: SUR1 결합 → K_ATP 차단 → K⁺ 유출↓ → 탈분극 → Ca²⁺ 유입↑ → insulin 분비↑
  • 1장의 분비기전에서 포도당이 하던 일(ATP↑로 채널 닫기)을 약이 대신하는 거예요. 포도당 없이도 닫으므로 혈당이 정상이어도 계속 짠다 → 저혈당.
• 부가작용: 말초 insulin 수용체 수·민감도↑, somatostatin 유리↑ → glucagon 억제
• 장기 투여 → 수용체 세포내 이동↑ → 분비능 점차 저하
  • 임상에서 말하는 이차 실패(secondary failure)예요. 분비를 자극하는 약이라 β세포가 남아 있어야 듣고, 계속 자극하면 반응이 무뎌져요. Metformin·TZD처럼 감수성을 고치는 약과 성격이 근본적으로 다른 지점.
• 부작용: 저혈당(고령·알코올·영양결핍·간/신장질환), 체중 증가, 오심·구토·복통, 피부 이상반응, 간질환, 음주 후 홍조
  • 체중 증가는 부작용이라기보다 기전의 결과예요. Insulin이 늘면 동화작용이 늘고, 저혈당을 피하려 더 먹게 돼요.
• 저혈당 강화 상호작용: MAO 억제제·chloramphenicol(간 대사↓) / salicylate·sulfonamide(단백결합 경쟁) / allopurinol·probenecid(신 배출↓)
  • 셋 다 "SU의 혈중 유리 농도를 올린다"는 한 가지 결과로 모여요. 다만 경로가 대사 억제 / 알부민에서 밀어냄 / 배설 억제로 갈릴 뿐이니, 약 이름보다 이 세 통로로 묶어두면 돼요.
• 금기: 제1형 당뇨병
  • 분비를 자극할 β세포가 없으니 원리상 효과를 낼 수 없어요.
• 개별: glyburide(t½ 10h, 간·신장 같은 비율 → 간·신질환 금기) / glipizide(식사 30분 전, 90% 간 대사) / glimepiride(<8 mg, 24h) / gliclazide(24h)
  • 고령·신장질환에서 glyburide를 피하고 glipizide(착장형)를 고르는 근거가 이 표에 그대로 있어요 — 배설 경로가 한쪽으로 몰릴수록 그 장기가 망가졌을 때 약이 쌓여 저혈당이 길어져요.

① 분비 촉진 · Meglitinide · d-Phenylalanine 유도체 (p.23)

• SU보다 발현이 빠르고 작용시간이 짧다(SUR1 결합이 약하고 잔류가 짧음) → 식전 투여로 식후 혈당 조절, 체중 증가·저혈당 적음
  • 1장에서 봤던 잃어버린 1상 분비를 겨냥한다고 연결해 보세요. 식사 때만 짧게 짜고 빠지므로, 식사를 거르면 그 회분을 건너뛰면 돼요 — SU로는 불가능한 유연성이고, 저혈당이 적은 이유이기도 해요.
• Repaglinide: SUR1의 다른 부위에 결합, t½ 1h·작용 5h, CYP3A4, 고령·신장질환자 사용 가능
• Nateglinide: SUR1 해리가 repaglinide보다 90배 이상 빠름, 포도당이 있을 때 효력↑, CYP2C9·3A4
  • "해리가 90배 빠르다"와 "포도당이 있을 때 강하다"는 같은 말의 두 표현이에요. 채널에 잠깐 붙었다 떨어지므로 포도당이 함께 밀어줄 때만 분비 문턱을 넘긴다 → 저혈당이 가장 적은 분비촉진제.

② 말초 작용 촉진 · Metformin (biguanide) ★25-27 (p.24)

• 제2형 1차 약물, 정상 혈당에서는 저혈당을 일으키지 않음, 체중 증가 억제·당뇨병 예방·혈관질환 개선
  • 저혈당이 없는 이유는 insulin을 새로 만들지 않기 때문이에요. 이미 새어 나오는 간의 포도당 생산을 잠글 뿐이라, 정상 혈당 아래로 끌어내릴 동력이 없어요. 그래서 엄밀히는 혈당강하제(hypoglycemic)가 아니라 항고혈당제(antihyperglycemic)예요.
• 기전: AMPK 활성 → 지방산 산화↑, 지질·당신생↓ / 근육 GLUT4 이동↑ / 장관 포도당 이용·젖산 전환↑ → 핵심은 간 포도당 생산 억제
  • AMPK는 세포가 "에너지가 부족하다"고 판단할 때 켜는 스위치예요. 켜지면 에너지를 쓰는 합성(당신생·지질 합성)을 끄고 태우는 쪽(지방산 산화)을 켜요 — 굶은 상태를 흉내 내는 약이라 체중이 늘지 않아요.
• 약동학: t½ 1~3h, 작용 6~14h, 대사·단백결합 없이 신장으로 배출 (500~2,000 mg/일)
• 부작용: 위장관(오심·구토·식욕부진·설사) → 감량 후 서서히 증량, vitamin B₁₂ 흡수 지연
  • 위장관 증상이 흔한 것은 약이 장관에도 직접 작용하기 때문이에요(장관 포도당 이용↑). B₁₂ 문제는 돌창자 끝에서 일어나는 칼슘 의존적 흡수를 방해해서 생기며, 장기 복용자에서 말초신경병증으로 오인될 수 있어요.
• Lactic acidosis 금기: 신·간질환, 심부전, 저산소증, 알코올 남용 / 조영제 검사 전 일시 중단
  • 금기 목록이 따로 외울 것이 아니라 한 문장에서 나온다: metformin은 젖산을 늘리고(장관 젖산 전환↑) 젖산을 치우는 길(간 당신생)을 막아요. 그러니 ① 젖산이 더 생기는 상황(저산소증·심부전), ② 젖산을 못 치우는 상황(간질환·알코올), ③ 약 자체가 쌓이는 상황(신질환)이 전부 금기가 돼요. 조영제를 중단하는 이유도 ③ — 조영제로 급성 신손상이 오면 신배출뿐인 이 약이 축적돼요.

② 말초 작용 촉진 · PPAR-γ 작용제(TZD) (p.25–26)

• 말초 insulin 감수성 개선 → 강력한 혈당강하, 유전자 발현 조절이라 발현이 느리고 오래 간다, 단독 시 저혈당 없음
  • 핵수용체를 통해 유전자 전사를 바꾸는 약이라 효과가 나타나는 데 수 주가 걸려요. 급성 혈당 조절에는 쓸 수 없고, 반대로 끊어도 한동안 남아요.
• 기전: 지방세포 분화↑·염증↓ → 혈중 지질이 지방조직으로 이동 → 딴곳지방↓ → 인슐린 저항성 개선 / adiponectin↑·resistin↓ / 대식세포 M1 → M2
  • 이 약은 작용 방식을 차근차근 살펴보면 이해하기 쉬워요. 지방을 줄이는 게 아니라 제자리로 옮기는 약이에요. 간·근육에 낀 딴곳지방이 인슐린 신호를 망가뜨리므로, 지방조직의 저장 능력을 키워 그쪽으로 빨아들여요. 그래서 체중은 늘면서 혈당은 좋아지는 얼핏 모순된 그림이 나와요.

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• Rosiglitazone: 심근경색·부종 등 심혈관 부작용으로 사용 극히 제한(직접 인과관계는 미입증, 논쟁 중)
• Pioglitazone: PPAR-α도 일부 활성 → 중성지방↓·HDL↑, 장기 사용 시 방광암 보고
  • PPAR-α는 fibrate가 작용하는 그 수용체예요. Pioglitazone만 지질 프로파일이 좋은 이유가 여기 있어요 — 두 약을 가르는 가장 깔끔한 기준.
• 공통 부작용: 수분 저류·부종, 체중 증가(insulin 병합 시 악화), 심부전, 뼈 골절 / troglitazone은 간독성으로 철수
  • 부종·심부전은 같은 뿌리예요. 콩팥 집합관의 PPAR-γ가 Na 재흡수를 늘려 체액이 불어나요. Insulin도 Na 저류를 일으키므로 병합하면 악화돼요. 골절은 골수 줄기세포가 조골세포 대신 지방세포로 분화하도록 밀리기 때문이에요.

③ 장관 흡수 저해 · α-Glucosidase 억제제 ★25-26 (p.27)

• 기전: 소장 α-glucosidase가 다당류를 단당류로 분해하는 것을 차단 → 포도당 흡수 억제
  • 흡수를 없애는 게 아니라 늦추는 약이에요. 분해가 지연되면 흡수 지점이 소장 아래쪽으로 밀려 혈당 곡선의 뾰족한 봉우리가 깎인다 → 식후 혈당 전용 약.
• 식사와 함께 투여, 단독 투여 시 저혈당 없음, 탄수화물 섭취가 많은 아시아권에서 사용 빈도 높음
  • 첫 숟갈을 먹을 때 함께 복용해야 해요. 약과 음식이 장에서 만나야 효과가 나므로 식전·식후 복용은 의미가 없어요. 아시아권에서 잘 쓰는 이유도 단순해요 — 막을 탄수화물이 많아야 효과가 커요.
• 약물: Acarbose · Miglitol · Voglibose — acarbose·voglibose는 거의 비흡수, miglitol은 일부 흡수, 신배출이라 신장질환 시 주의 / acarbose는 AST·ALT 상승
• 부작용: 복부팽만·복부불편감·설사·흡수장애 → 염증성 장질환 등 위장관 질환에서 주의
  • 부작용도 기전과 연결해서 이해할 수 있어요. 소장에서 못 쪼갠 탄수화물이 대장까지 내려가 세균에게 발효되면서 가스와 삼투성 설사를 만들어요. 소량부터 천천히 늘리면 장내세균이 적응해 완화돼요.

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💡 시험 포인트: ★ 시험 단골 — 저혈당을 유발하는 당뇨병 치료제와 병합했다가 저혈당이 오면 반드시 포도당 등 단당류로 교정해야 해요. 설탕(이당류)은 이 약 때문에 분해되지 않아 효과가 없어요.
↳ 왜인지까지 붙이면 절대 안 틀려요 — 설탕(sucrose)은 α-glucosidase 계열인 sucrase가 잘라야

흡수되는데 그 효소가 지금 막혀 있어요. 포도당은 이미 단당류라 자를 필요 없이 그대로 흡수돼요. 그래서 이 약을 먹는 환자에게는 사탕·주스가 아니라 포도당 정제를 쥐여줘야 해요.

④ Incretin 작용 촉진 · Incretin 효과와 GLP-1 수용체 작용제 (p.28–30)

• 같은 포도당이라도 경구 > 정맥일 때 insulin 분비가 더 많아요 = incretin 효과, 주역은 GLP-1·GIP(장관 분비)
  • 이 실험이 어떻게 설계되었는지부터 살펴보세요. 혈당을 똑같이 맞췄는데도 입으로 먹은 쪽이 insulin을 더 낸다면, 혈당 말고 장에서 올라온 별도의 신호가 있다는 뜻이에요. 그 신호 물질을 찾은 것이 incretin.
• 제2형에서 incretin 효과는 감소하지만 GLP-1의 작용은 유지된다 → 치료 표적
  • 이 한 줄이 계열 전체의 성립 근거예요. 반응성이 살아 있으니 밖에서 넣어주면 여전히 들어요. (반대로 GIP는 제2형에서 반응이 무뎌져 오래 약으로 쓰이지 못했는데, tirzepatide가 다시 끌어들인 것이 새로운 지점이다.)
• GLP-1: 췌장 insulin↑·glucagon↓·β세포 보호 / 위 배출 지연 / 중추 식욕 감소
  • 작용이 흩어져 보이지만 전부 "식후 혈당을 낮춘다" 한 방향이에요. 들어오는 속도를 늦추고(위 배출 지연), 애초에 덜 먹게 하고(식욕↓), 들어온 당은 빨리 치운다(insulin↑·glucagon↓). 체중 감소는 이 중 앞의 둘이 만든 결과예요.
• 한계: 돌창자 L세포에서 분비된 뒤 DPP-4가 1~2분 내 분해 → ① 구조 변형 = GLP-1 수용체 작용제, ② 분해효소 차단 = DPP-4 억제제
  • 두 계열이 나뉜 이유가 이 한 줄에 다 있어요. 같은 문제(너무 빨리 분해된다)의 두 가지 해법이며, 표적이 갈리므로 둘을 함께 쓰지는 않아요.

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• 표의 반감기 연장 전략이 2장의 insulin 제제와 똑같아요 — 지방산을 달아 알부민에 붙이거나(liraglutide C16 → semaglutide C18 → tirzepatide C20, 길수록 오래), 아예 큰 단백질(IgG Fc)에 매달아 신장 여과를 피하거나, 도마뱀 독처럼 DPP-4가 자를 수 없는 서열을 빌려 오거나. "반감기를 어떻게 늘렸나" 한 열만 보면 표가 정리돼요.
• 부작용·요점: 오심·구토·위배출 지연, 피하주사(1일 1회 또는 주 1회), 혈당 의존적 insulin↑·glucagon↓, 단독 저혈당은 적으나 SU 병용 시 저혈당↑, 췌장염 가능
  • 가장 흔한 오심은 부작용이자 효과의 뒷면이에요(위 배출 지연·식욕 억제). 서서히 증량하면 대개 적응해요. SU 병용 시 저혈당이 늘어나는 것은 GLP-1 탓이 아니라 SU가 혈당 비의존적이기 때문이므로, 이때는 SU를 줄여요.

④ Incretin 작용 촉진 · DPP-4 억제제 (-gliptin) (p.31)

• DPP-4 = chemokine·neuropeptide를 분해하는 serine exopeptidase, 세포 표면 glycoprotein → GLP-1·GIP 분해
• 대부분 경구, 혈당 의존적 insulin 분비↑ → 저혈당·체중 변화가 적어요
  • GLP-1 작용제와 비교하면 성격이 분명해져요. 억제제는 내 몸이 내는 만큼의 생리적 농도를 지켜줄 뿐이라 효과가 온건하고 체중 감소가 없어요. 작용제는 그보다 훨씬 높은 약리학적 농도를 만들어 체중까지 빼요. 대신 억제제는 먹는 약이라는 이점이 있어요.
• 배설 경로가 갈려요: sitagliptin 소변 / saxagliptin 간 CYP3A4·5 / linagliptin 담즙 (+alogliptin·vildagliptin)
  • 이 셋을 구별할 때는 신기능과 연결해서 생각해 보세요. linagliptin만 담즙으로 나가므로 신장질환에서 용량 조절 없이 쓸 수 있어요.
• 부작용: 코인두염·과민반응·두통, 드물게 심부전 증가, DPP-4 = CD26(면역조절) → 감염 위험 가능
  • DPP-4가 원래 하는 일이 GLP-1 분해만이 아니라는 점이 이 부작용들의 뿌리예요. 면역세포 표면의 CD26과 같은 분자이고 chemokine·neuropeptide도 자르므로, 이를 막으면 감염·과민반응 같은 계열 밖 효과가 따라올 수 있어요.

⑤ 신장 재흡수 억제 · SGLT2 억제제 (-flozin) (p.32)

• 정상 생리: 여과된 포도당은 근위요세관에서 거의 재흡수 — S1의 SGLT2가 약 90%, S2/3의 SGLT1이 나머지
  • SGLT1을 남겨두는 것이 안전장치예요. 아래쪽 SGLT1이 일부를 건져 올리므로 당을 전부 버리지는 않고, 그래서 저혈당까지 가지 않아요.

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• 기전: 포도당 배출 문턱값을 낮춘다(경구) → insulin 분비와 무관하게 혈당·체중·혈압↓, 심부전·만성 신장질환 악화 감소, 단독 저혈당 없음
  • 원래 혈당이 약 180 mg/dL를 넘어야 소변으로 당이 새는데, 그 문턱을 끌어내려 더 낮은 혈당에서도 당을 버리게 만들어요. 6군 중 유일하게 insulin 축을 전혀 거치지 않는 약이라, β세포 기능이 얼마나 남았든 효과가 나요.
• 부작용: 요로·생식기 감염(소변 당↑), 삼투성 다뇨 → 저혈압, 드물게 케톤증·뼈 약화
  • 앞의 둘은 "소변에 당이 있다"는 한 가지 사실에서 다 나와요 — 당이 세균·진균의 먹이가 되고(감염), 당이 물을 끌고 나가며(삼투성 다뇨 → 탈수·저혈압). 케톤증은 결이 달라요. 당을 계속 버리면 몸이 굶은 상태로 인식해 insulin↓·glucagon↑ → 지방분해·케톤 생성이 돌아가요. 혈당이 크게 높지 않은데 케톤산증이 오는 정상혈당 케톤산증이라 놓치기 쉬워요.
• Canagliflozin · Empagliflozin · Dapagliflozin — GFR 저하 시 효능 감소·투여 제한
  • 여과되는 포도당 자체가 줄어드니 버릴 당이 없어 혈당강하 효과가 떨어져요. 다만 신장 보호 효과는 그와 별개로 유지되어, 요즘은 혈당보다 그 목적으로 더 쓰여요.

💡 시험 포인트: 6군을 가로지르는 축은 저혈당을 일으키느냐예요 — 일으키는 쪽은 ① SU·glinide 뿐이고, ②~⑤(metformin·TZD·α-glucosidase·incretin·SGLT2)는 단독으로는 안 일으켜요.

그중 GLP-1 RA·DPP-4는 "혈당 의존적"이라서, SGLT2는 아예 "insulin 비의존"이라서, metformin은 "insulin을 늘리지 않아서" 안 일으켜요 — 이유가 각각 다르다는 점이 함정으로 쓰여요.

Metformin은 "간 포도당 생산↓ + lactic acidosis 금기 + 조영제 전 중단" 세 덩어리로.

🧠 이해 포인트 — 체중으로 다시 묶어보기. 같은 자료를 다른 축으로 한 번 더 훑으면 헷갈릴 일이 없어요.

늘리는 약: SU·glinide(insulin↑·방어적 섭취), TZD(지방 재배치·체액 저류), insulin 자체.
줄이는 약: GLP-1 작용제·tirzepatide(식욕↓·위배출 지연), SGLT2(당을 소변으로 버림).
중립: metformin(약간 감소), DPP-4 억제제, α-glucosidase 억제제.

저혈당 축과 체중 축이 대체로 같이 간다는 점 — 즉 insulin을 억지로 늘리는 약이 저혈당도 체중도 만든다는 것이 6군을 관통하는 큰 그림이에요.

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4. Glucagon

p.35–36 · 25-40(p.36)

• 29개 아미노산 펩티드, t½ 3~6분(insulin과 유사), 췌장 α세포에서 분비
• 간에서 글리코겐 분해↑ · 당신생↑ → 혈당 급상승, 케톤체 형성 유도
  • 1장의 공복 상태 그림이 그대로 재생돼요. Insulin이 저장을 지시하는 호르몬이라면 glucagon은 꺼내 쓰라고 지시하는 호르몬이고, 표적은 사실상 간 하나예요(근육에는 glucagon 수용체가 없어 근육 글리코겐은 못 꺼낸다).

• ① 응급 저혈당 — 정맥로를 못 잡는 현장(의식 없는 환자, 보호자가 놓는 경우)에서의 선택지예요. 단, 간에 글리코겐이 남아 있어야 효과가 있어요. 만성 알코올 중독·기아·간부전에서는 효과가 없으니 정맥 포도당이 필요해요.
• ② β차단제 해독 — glucagon 수용체는 β수용체와 별개의 Gs 결합 수용체예요. 그래서 β수용체가 막혀 있어도 그 아래 cAMP를 우회로로 올려 심근 수축력과 심박수를 되살려요. "왜 하필 glucagon인가"의 답이 여기 있어요.
• ③ 진단 — glucagon으로 자극한 뒤 C-peptide를 재는 검사예요. 1장의 "C-peptide = β세포 분비능 지표"와 짝을 이뤄요.
• ④ 장관조영술 — 위장관 평활근을 이완시켜 연동운동을 멈춰요. 장이 움직이지 않아야 상이 흔들리지 않아요.

💡 시험 포인트: 25-40이 나온 자리. 1 mg SC/IM, insulin과 비슷한 반감기(3~6분), 그리고 β차단제 해독제라는 뜻밖의 적응증.