Eicosanoids

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약리학2 Eicosanoids · PAF · NO — 강의 정리 (강의록 기반)

교수: 박종선

강의 범위: Arachidonic acid의 유리와 COX(aspirin 아세틸화) · Leukotriene과 항류코트리엔 4가지 방법 · PG의 조직별 작용·콩팥·임상응용 · PAF · Nitric oxide (교안 p.5–49 중 지정 묶음)

강의 흐름: 세포막 인지질에서 arachidonic acid를 떼어내는 한 걸음에서 출발해요. 이 단계에서 corticosteroid가 작용하고, 떼어낸 arachidonic acid가 갈라지는 두 갈래(COX·5-LOX) 위에 NSAID와 zileuton이 작용한다는 지도를 먼저 정리해요.

이어 COX 갈래에서 TXA₂와 PGI₂가 왜 정반대로 움직이는지, 5-LOX 갈래에서 cysteinyl leukotriene이 왜 천식의 주역인지를 각각 살펴보고 montelukast의 작용점을 연결해 봐요. 후반부는 만들어진 PG가 조직마다 무슨 일을 하는지 표 27-2로 훑은 뒤 콩팥과 임상응용에서 멈추고, 마지막에 같은 인지질에서 갈라져 나온 PAF와 전혀 다른 기체 전달물질 NO를 붙여요.

핵심 키워드: PLA2 · annexin A1 · corticosteroid · COX-1(구성형) · COX-2(유도형) · celecoxib · rofecoxib 철회 · aspirin 아세틸화 · TXA₂ · PGI₂ · 5-LOX · FLAP · zileuton · LTA₄ · LTB₄ · cysteinyl leukotriene · SRS-A · CysLT1 · montelukast · 8-epi-PGF2α · misoprostol · dinoprostone · alprostadil · epoprostenol · PAF · lyso-PAF acetyltransferase · nNOS/iNOS/eNOS · guanylyl cyclase · cGMP · methylene blue

시험 포인트: 25년 기출 2문항(p.19 cysteinyl LT가 천식의 주역 · p.22 montelukast의 기전)과 소크라티브 9문항이 전부 "작용점이 어디인가"와 "방향이 어느 쪽인가" 두 축에서만 나왔어요. 이 교안에는 ★ 표시가 없어요.

표기 규칙 — 일반 불릿과 표는 교안 그대로(시험 기준). ↳는 그 항목이 왜 그런지 붙인 부가 설명, > 🧠 이해 포인트는 여러 항목을 하나로 꿰는 설명, > 💡 시험 포인트는 기출이 나온 자리와 판정 기준이에요.

이 교안의 원본 그림 파일은 vault에 한 장도 남아 있지 않아요. 그래서 삽입된 도해 5장은 전부 RAW MD의 [Figure N / …] 묘사와 교안 본문을 근거로 새로 그린 SVG이며, 캡션에 근거가 된 교안 페이지를 달았어요. 교안에 없어 표준 교과서로 메운 대목은 본문에서 보충이라 밝혔어요.

이 정리본이 다루지 않는 구간 — p.6–17(지방산 화학·오메가3/6 비율·PG 명명사: 25년 0문항 · 소크라티브 0문항), p.23–24·26–27(대사 총론·수용체 총론·섹션 표지), p.32(열·수면·뼈 대사·안압), p.39–40·42(NO 개요·노벨상 인물), p.44(NO 신호 3표적), p.47–48·50–52(혈관이완 상세도·임신성 고혈압·장기이식·중추/말초신경·염증·요약).

학습 시간은 이 정리본에서 다루는 범위에 집중해 주세요.

1. Arachidonic acid의 유리와 COX — "아세틸화"라는 한 단어

p.5 · 21 · 28 · 34 · 소크라티브 N03 7번(p.5, 21, 34) · 8번(p.21, 28, 34)

유리 — 지방분해효소가 먼저 잘라내야 한다

• Arachidonic acid는 인지질에 붙어 있는 상태로 저장돼요 → 1개 이상의 지방분해효소가 있어야 막의 인지질로부터 유리/이동
  1. Phospholipase A2 (PLA2) — 심장형(칼슘 비의존성) · 세포질형(cPLA2) · 분비형
  2. Phospholipase C + diglyceride lipase에 의해서도 유리
     - ↳ 유리 경로가 둘이라는 사실 자체가 출제 지점이에요. 소크라티브 7번 ⑤는 "PLC/DG lipase 경로는 관여하지 않는다"로 이 두 번째 경로를 통째로 지워 오답을 만들었어요.
• cPLA2는 Ca²⁺ 결합으로 막에 이동하고, 인산화로 활성이 조절돼요 → 그래서 Ca²⁺를 감소시키는 약물에 의해 억제돼요
  • 순서대로 보면 헷갈리지 않아요. cPLA2는 평소 세포질에 떠 있다가 Ca²⁺가 올라와야 비로소 막에 붙어요. 기질(인지질)이 막에 있으니, 막에 붙지 못하면 잘라 낼 기질에 접근할 수 없어요. 즉 Ca²⁺는 효소를 켜는 스위치가 아니라 효소를 작용할 위치로 이동시키는 역할이고, 활성 자체의 세기는 인산화가 정해요.
• Glucocorticoid → annexin A1(lipocortin) 합성 유도 → PLA2 억제 → cytokine에 의한 COX2 발현도 억제
  • 작용의 방향을 뒤집은 선지가 자주 나와요. 스테로이드는 annexin A1을 억제하는 것이 아니라 유도해요. 그 annexin A1이 PLA2를 막아 결과적으로 arachidonic acid 유리가 감소해요. 소크라티브 7번 ④가 정확히 이 한 단어(유도↔억제)만 뒤집어 놓은 선지예요.
• Corticosteroid는 eicosanoid의 알려진 모든 생성 경로를 차단한다 (p.34)
  • 왜 "모든" 경로인지 생각해 볼게요. 수도꼭지를 잠그는 것과 같아요. 강줄기(COX·LOX·epoxygenase)를 하나씩 막는 게 아니라 물 자체(arachidonic acid)를 안 나오게 하므로, 그 아래 모든 갈래가 동시에 말라요. NSAID가 강줄기 하나만 막는 것과 성격이 근본적으로 달라요.

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COX — 두 아형, 그리고 "아세틸화 = 비가역"

• COX1 = 위장관 기본구성형(constitutive form) / COX2 = 염증부위에서 유도됨(inducible form)
• indomethacin, ibuprofen — COX1·COX2 선택성이 낮음 / celecoxib → COX2 선택적 억제제
• COX2 선택적 억제제는 기존 NSAID보다
  → 위장관 부작용이 현저히 적고 항염증 효과는 유사
  → 혈소판 응집효과는 없어서 심장보호효과가 없음
  → 심혈관계 부작용으로 rofecoxib, valdecoxib는 시장에서 철회
  • 이 세 줄이 한 덩어리예요. 위장관을 보호하는 PG는 COX1이 만들고, 혈소판의 TXA₂도 COX1이 만들어요. COX2만 골라 막으면 위는 편해지지만(첫 줄) 혈소판에는 작용하지 않으니 항혈소판 효과가 없어요(둘째 줄).
  • 보충 셋째 줄(철회)까지 이으려면 한 가지를 더 연결해 볼게요 — 내피의 PGI₂는 상당 부분 COX2가 만들어요. 그래서 coxib는 응집을 막는 PGI₂만 줄이고 응집을 부르는 TXA₂는 그대로 남겨 저울을 응집 쪽으로 기울여요. 이 귀속(내피 PGI₂ = COX2 산물)은 교안에 적혀 있지 않고 표준 교과서에서 가져온 거예요.
• Aspirin / NSAID → COX 억제 → prostaglandin(PGG2, PGH2) 생성 억제
  → LOX에는 효과 없음
  → 오히려 COX 억제 시 LOX에 의한 leukotriene 생성 증가
• Aspirin은 혈소판의 COX 활성을 억제해 TXA₂ 생성을 억제 → 효과가 장시간 지속적 : 아세틸화시켜 비가역적으로 억제 (p.34)
  • 보충 효과가 "장시간" 이어지는 이유를 볼게요 — 혈소판은 핵이 없어 COX를 새로 만들지 못해요. 한번 아세틸화당한 혈소판은 수명(약 7~10일) 내내 TXA₂를 못 만들고, 골수가 새 혈소판을 내보내야 회복돼요. 교안은 "비가역 → 장시간"까지만 적고 이 세포생물학적 이유는 적지 않았어요.
• 혈소판에서의 방향 (표 27-2, p.28) — TXA₂ = 응집 항진 / PGD₂ · PGI₂ = 응집 억제

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🧠 이해 포인트 — 작용점을 층으로 기억하면 오답이 저절로 걸러져요. 이 강의의 오답 선지는 거의 전부 "맞는 약 + 틀린 층"이거나 "맞는 층 + 틀린 방향" 두 가지 조합이에요.
층 오류의 예 — 소크라티브 7번 ③ "Aspirin이 PLA2를 아세틸화한다"는 아세틸화라는 참인 동사에 한 층 위의 효소를 붙였어요. Aspirin이 아세틸화하는 것은 COX이고, PLA2를 막는 것은 glucocorticoid다.

소크라티브 7번 ①의 "COX가 인지질에서 직접 arachidonic acid를 유리한다"도 두 층을 한 효소에 몰아넣은 같은 유형이에요.
방향 오류의 예 — 7번 ④의 annexin A1 "생성 억제"(→ 유도가 맞다), 8번 ④의 PGI₂ "증가"(→ 상대적 보존이 맞다).

저용량 aspirin은 PGI₂를 늘리지 못해요. 혈소판 COX를 먼저·더 강하게 억제해 내피 PGI₂를 상대적으로 남겨둘 뿐이에요.
문제를 풀 때는 다음 순서로 확인해 보세요 — ① 이 약이 붙는 층이 맞나 → ② 그 층에서 방향이 맞나. 이 두 가지를 확인하면 다섯 선지를 구별할 수 있어요.

💡 시험 포인트: 아세틸화 = 비가역은 aspirin 하나에만 붙는 쌍이에요. 다른 NSAID는 전부 가역적이라 약이 빠지면 기능이 돌아와요.

🎙️ 교수님: "Aspirin 같은 경우는 cyclooxygenase, COX를 아세틸화시켜서 비가역적으로 억제합니다. NSAID는 그렇지 않죠."
↳ 함께 기억해 주세요 — 소크라티브 8번의 나머지 오답이 다른 항혈소판제 기전이에요. TP 수용체 경쟁적 차단과 PDE 억제(dipyridamole·cilostazol)는 aspirin의 기전이 아니고, 둘 다 가역적이라 "장시간 지속"의 이유도 되지 못해요.

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2. Leukotriene — cysLT와 항류코트리엔 네 가지 방법

p.19–22 · 25 · 33 · 소크라티브 N03 9번(p.19, 21, 28) · 10번(p.19, 22, 25) · 25-19(p.19) · 25-5(p.22)

5-LOX 갈래와 cysteinyl leukotriene ★25-19 (p.19)

• 5-lipoxygenase가 가장 많이 연구되었고, 천식 및 아나필락시스성 쇼크 발생과 관련 있는 leukotriene을 생성
• 경로: 5-LOX → 5-HPETE → LTA₄ → 두 갈래
  • LTA₄ hydrolase → LTB₄
  • LTC₄ synthase → LTC₄ → LTD₄ → LTE₄
• LTC₄, LTD₄, LTE₄ = Cysteinyl leukotriene = Peptidoleukotriene
• LTC₄와 LTD₄는 강력한 기관지 수축작용 → SRS-A의 주된 성분으로 인식
  • SRS-A라는 이름에서 병태생리를 떠올려 보세요. 아나필락시스에서 히스타민은 빠르게 올랐다 빠르게 내려오는데, 그 뒤로 천천히 올라와 오래 끄는 물질이 따로 있다는 것을 옛 약리학자들이 알고 있었어요. 정체를 몰라 "느리게 반응하는 물질들(Slow Reacting Substances of anaphylaxis)"이라 불렀고, 그 정체가 LTC₄·LTD₄였어요.
  • 그래서 항히스타민제만으로 천식이 안 잡히는 이유가 여기 있어요. 늦게 나타나는 반응은 histamine을 차단해도 막을 수 없어요.
• 작용 (p.33) — LTB₄는 neutrophil, LTC₄·LTD₄는 eosinophil에 화학유인물질로 작용 → 호중구의 유착·탈과립·산소라디칼 생성 → 염증반응의 원인
• 기도 (p.33) — LTC₄·LTD₄ : 기관지 수축 → 기도에서 미세혈관 투과성·혈장삼출·점액분비 증가
• 순환계 (표 27-2, p.28) — LTC₄, LTD₄ : 모세관 투과성 증가
• 심장 (p.33) — LTC₄, LTD₄ : 심근수축력과 관상혈류량 감소 → 심억제

💡 시험 포인트: 25-19이 이 자리에서 그대로 나왔어요 — "기도 평활근의 강한 수축 + 점액 분비 증가"라는 두 소견이 나란히 제시되면 답은 cysteinyl leukotriene(LTC₄/LTD₄/LTE₄) 하나예요. 오답으로 깔린 PGI₂·PGE1은 교안 p.29에서 기도 평활근을 이완시키는 쪽이고, NO는 혈관이완 물질이지 기도 수축 매개체가 아니에요.

🎙️ 교수님: "C4랑 D4가 강력한 기관지 수축작용에서 SRS-A라는 주된 성분으로 인식되고 있습니다."

곁가지 — Epoxygenase와 isoprostane (p.20 · 33)

• Epoxygenase = cytochrome P450 monooxygenase → EET 4종(5,6- / 8,9- / 11,12- / 14,15-EET) → 매우 불안정, 빠르게 dihydroxyeicosatrienoic acid로 변환
  → 혈관·내분비·콩팥·눈에 강력한 효과, 동맥폐색성 질환(고혈압·뇌졸중) 예방에 기여할 것으로 추측
• Isoprostane — free radical에 의해 생성(PG보다 많이 생성), 콩팥·혈관계에 강력한 혈관 수축작용
• 8-epi-PGF2α (p.33) — free radical이 인지질에서 만드는, TX와 유사한 기능의 물질. 혈관 수축, 간신병변증의 신부전 현상을 유도하는 중요한 물질
  • 이 세 줄도 오답 선지를 구별하는 데 필요해요. 소크라티브 9번 ④는 "epoxygenase 경로 차단 → EET 감소"를, 12번 ⑤는 "8-epi-PGF2α 감소 → 혈관 확장"을 썼어요. 둘 다 aspirin·indomethacin과 무관한 경로라는 점, 그리고 8-epi-PGF2α는 효소가 아니라 free radical이 만들므로 COX를 막아도 줄지 않는다는 점이 판정 기준이에요. 이름이 PG와 비슷하더라도 COX 산물로 혼동하지 않도록 주의해 주세요.
• 뇌에서 anandamide로 전환 → 내인성 cannabinoid

항류코트리엔 — 네 가지 방법 ★25-5 (p.22, 25)

• Anti-leukotriene 약물로 4가지 방법을 사용해요
  1. 5-lipoxygenase 저해제
  2. Leukotriene 수용체 저해제
  3. FLAP 저해제 (5-lipoxygenase-activating protein — 세포막 결합성)
  4. PLA2 저해제
     - ↳ 네 방법이 캐스케이드를 위에서 아래로 훑어요. ④ PLA2(기질 자체) → ③ FLAP(효소를 막으로 데려가는 도우미) → ① 5-LOX(효소) → ② 수용체(최종 도착지). 각 방법을 위 그림의 세로축에 연결해 보세요.
• 5-LOX 억제제 → zileuton : 궤양성 대장염, 천식 및 알레르기 비염에 치료효과
• cysteinyl leukotriene 수용체 억제제 → zafirlukast, pranlukast, montelukast : 천식에 효과
• dazoxiben, primagrel → 주로 thromboxane synthase를 선택적으로 억제
• ETYA(5,8,11,14-eicosatetraynolic acid) → AA의 acetylene 유도체 → COX·LOX 모두 억제

표 27-1 중 leukotriene 수용체 (교안 p.25)

• 표에서 눈여겨볼 한 칸은 CysLT1의 내인성 리간드가 LTD₄라는 거예요. cysLT 셋 중 수용체에 가장 강하게 작용하는 것이 LTD₄이고, montelukast가 막는 것도 정확히 그 결합이에요.

🧠 이해 포인트 — 25-5는 "같은 길 위의 다른 지점"을 묻는 문항이에요. 지문이 궤양성 대장염 환자에게 zileuton 대신 montelukast를 고려한다고 굳이 적어 둔 데는 이유가 있어요. 교안 p.22가 zileuton의 적응증에 궤양성 대장염을 명시해 두었기 때문이에요.

즉 지문은 "두 약이 같은 병에 쓰일 수 있다"는 전제를 깔고, 그럼에도 작용점이 다르다는 것을 물어요.
- Zileuton = 5-LOX 효소 억제 → leukotriene을 아예 안 만들어요
- Montelukast = CysLT1 수용체 길항 → leukotriene은 만들어지되 못 붙게 해요

여기에 나머지 두 층을 얹으면 오답 넷이 전부 정리돼요. Corticosteroid = PLA2(선지 ④), Aspirin = COX 비가역(선지 ②), 그리고 PAF는 아예 다른 autacoid이며 혈소판 응집을 촉진해요(선지 ⑤). 다섯 선지가 전부 1장의 그림에서 한 칸씩 옮겨 만든 거예요.

🧠 이해 포인트 — COX를 막으면 왜 천식이 나빠지는가(aspirin 과민 천식). 교안 p.21의 마지막 줄 하나가 소크라티브 9번의 전부예요. "오히려 COX 억제 시 LOX에 의한 leukotriene 생성 증가".
논리는 단순해요. Aspirin은 arachidonic acid의 공급을 줄이지 않아요. PLA2는 그대로 돌아가는데 COX 쪽 출구만 막히니, 갈 곳을 잃은 기질이 남은 출구인 5-LOX로 몰린다(shunt).

결과는 두 방향으로 동시에 나쁘다 — 기관지를 넓히던 PGE₂·PGI₂는 줄고, 기관지를 조이는 cysteinyl LT는 늘어나요.
그래서 이런 환자에게 논리적으로 맞는 약이 cysLT1 길항제(montelukast·zafirlukast·pranlukast)나 5-LOX 억제제(zileuton)예요. 9번의 오답도 같은 지도에서 나왔어요 — ② TXA₂와 ③ PGI₂는 둘 다 COX 산물이라 aspirin을 쓰면 감소하므로 "증가"라는 서술 자체가 성립하지 않아요.

💡 시험 포인트: LTB₄와 cysLT를 갈라놓는 두 칸이 소크라티브 10번의 함정이에요. 작용은 LTB₄ = 호중구 화학주성 / cysLT = 기관지 수축(SRS-A), 약물은 zileuton = 효소(5-LOX) / montelukast = 수용체(CysLT1). 10번 ④는 이 네 칸을 서로 어긋나게 섞어 "LTB₄의 작용에 zileuton이 수용체를 차단한다"를 만들었어요 — 작용도 약물의 표적도 각각 틀린, 가장 정교한 선지예요.

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3. PG의 조직별 작용 · 콩팥 · 임상응용

p.28–31 · 33 · 35 · 소크라티브 N03 11번(p.28, 31, 35) · 12번(p.30, 33)

표 27-2 — Eicosanoids의 주요 약리작용 (p.28)

• 이 표는 한 번에 외우는 표가 아니라 두 열만 보는 표예요. 왼쪽 열(장기)은 무시하고, 가운데 열에서 PGE₂·PGI₂가 나오면 확장·억제 쪽, PGF2α·TXA₂가 나오면 수축 쪽이라는 규칙 하나로 대부분을 구별할 수 있어요. 예외로 기억할 것은 소화기뿐이에요 — 거기서는 PGE₂·PGI₂도 평활근을 수축시켜요.

💡 시험 포인트: 🎙️ 교수님: "요 테이블만 하나 잘 외울 순 없을 거고, 눈에 자주 보면 외워지죠. 자주 보면 좋을 것 같습니다." — 교수님이 표 자체를 반복해서 보라고 지목한 유일한 표다.

평활근 — 조직마다 다시 갈린다 (p.29)

• 혈관 — TXA₂ : 강력한 혈관 수축 + 세포분열을 확실하게 촉진 / PGF2α : 혈관 수축작용은 있으나 세포분열에는 효과 없음 / 혈관 확장성 PG(PGI₂·PGE₂)는 Ca²⁺ 농도를 낮춘다
  • TXA₂와 PGF2α를 가르는 유일한 칸이 세포분열이에요. 수축만 보면 같지만, 혈관 재형성(remodeling)에 관여하는 것은 TXA₂뿐이에요.
• 위장관 — PGE₂·PGF2α는 종근(longitudinal muscle) 수축 / 윤근(circular muscle)에서는 PGE₂ 이완, PGF2α 수축
  • 같은 PGE₂가 근육층에 따라 방향이 반대예요. "PGE₂ = 항상 이완"으로 외우면 여기서 틀려요.
• 기도 — PGE1·PGE₂·PGI₂에 의해 이완, TXA₂와 PGF2α는 수축
• 혈소판 — PGI₂·PGE1 : 응집 억제 / TXA₂ : 응집 촉진

💡 시험 포인트: 🎙️ 교수님: "그래서 이런 것들을 구별해서 묻는 문제들이 나올 수 있습니다." — 기도 평활근에서 이완(PGE·PGI₂)과 수축(TXA₂·PGF2α)을 가르는 대목에서 교수님이 직접 출제를 예고한 자리다. 25-19의 오답 ①(PGI₂)·③(PGE1)이 정확히 이 줄에서 뽑혀 나왔다.

콩팥 — NSAID가 신기능을 떨어뜨리는 자리 (p.30, 33)

• 콩팥 수질(medulla)과 피질(cortex)에서 PG 합성 → 수질에서 더 많이 생성
• 콩팥기능 자동 조절에 중요한 역할 → 콩팥의 혈행 역학과 사구체/세뇨관 기능 조절
  → 노인과 콩팥기능저하 환자에게 COX 저해제 투여 시 콩팥기능이 현저하게 악화
• PGE₂·PGI₂ = 콩팥 피질의 주된 eicosanoid → renin 분비 증가
  → 보통의 경우 renin 분비는 β₁ 수용체에 의해 직접 영향받는다
  • 작용의 방향을 기억해 주세요. PG는 renin을 늘려요. 그러니 COX를 막으면 renin은 줄어들어요. 소크라티브 12번 ②가 "renin 분비 증가"로 방향을 뒤집어 놓은 선지예요.
• PGE1·PGE₂·PGI₂ — 혈관 확장으로 사구체 여과를 증가 → 물과 나트륨의 배설 증가
  • 보충 확장되는 혈관이 구심성(수입) 세동맥이라는 해부학적 특정은 교안에 없어요. 교안은 "혈관 확장으로 사구체 여과 증가"까지만 적어요. 다만 기전을 이해하려면 이 특정이 필요해요 — 들어오는 쪽을 넓혀야 사구체 안의 압력이 유지돼요.
• TXA₂ — 콩팥 내의 혈관 수축 → 콩팥기능 저하
• PGE₂ — 콩팥에서 phosphate 배설에 관여 → 부갑상선호르몬의 phosphate 재흡수 억제효과가 외부 PGE₂에 의해 상쇄

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🧠 이해 포인트 — 정상인은 왜 NSAID를 먹어도 콩팥이 멀쩡한가. 교안이 굳이 "노인과 콩팥기능저하 환자"만 콕 집어 경고한 것이 힌트예요.
건강한 콩팥은 혈류가 넉넉해서 PG의 도움 없이도 여과압이 유지돼요. PG는 보조 브레이크 수준이에요. 반면 이미 혈류가 줄어든 콩팥(고령·만성 신기능저하·심부전·탈수)은 확장성 PG에 의존해 여과압을 유지하고 있어요. 이때 COX를 막는 것은 여과압을 유지하던 유일한 도움을 없애는 셈이라, 며칠 만에 사구체여과율이 무너져요.
그래서 소크라티브 12번의 오답도 전부 "방향이 반대"로 걸러져요 — ① TXA₂ 증가(→ TXA₂도 COX 산물이라 함께 감소한다), ② renin 증가(→ 감소한다), ④ leukotriene 감소(→ shunt로 증가한다), ⑤ 8-epi-PGF2α 감소(→ 비효소적 생성이라 COX 억제와 무관하고, 작용도 혈관 수축이다).

생식기관 (p.31)

• 여성 — PG의 자궁 기능에 대한 작용이 임상적으로 매우 중요
  1. 정장(seminal plasma)의 PG는 포배착상·난자이동을 촉진
  2. 유산 : PGE₂와 PGF2α는 강력한 자궁수축 작용 → 모든 시기의 임신을 종식시킬 수 있음 (유해작용: 구토·설사·발열·기관지 수축)
     → Dinoprostone(합성 PGE₂) — 자궁수축 목적으로 질내 투약
  3. 분만촉진
  4. 월경곤란 — 자궁 수축으로 허혈성 통증 초래 → NSAID가 PG 생성을 억제해 완화
• 남성 — 정낭(seminal vesicle)이 PG의 주된 공급원, 전립선·고환에서는 소량만 생성
  → 가임 남성 정액에는 PGE : PGF = 20 : 1
  → PG 농도가 낮은 남성은 비교적 불임성
  → PGE1(Alprostadil) — 평활근 이완성 PG, 발기불능증 치료에 사용되는 중요한 약물

임상응용 (p.35)

• 유해작용: 국소적 통증유발, 자극, 기관지 경축, 오심, 구토, 경련, 설사

🧠 이해 포인트 — 표의 다섯 약은 계열이 아니라 적응증으로 갈려요. 소크라티브 11번이 이 지점을 정면으로 노렸어요. 선지 다섯 개가 전부 "약물 – 계열" 쌍으로는 정확하게 맞아요. 틀리는 것은 오직 용도예요.
특히 misoprostol과 alprostadil은 둘 다 PGE1이라 계열만 보면 구별이 안 돼요.

갈리는 지점은 이래요 — misoprostol은 위점막을 지키는 PGE₂·PGI₂의 "위산분비 억제" 작용을 빌려 온 것(표 27-2 소화기 행)이고, alprostadil은 "평활근 이완" 작용을 빌려 온 것(p.31)이에요. 같은 모분자에서 서로 다른 작용을 떼어 쓴 셈이에요.
나머지 셋도 한 줄로 붙어요 — epoprostenol = 혈관확장 → 폐고혈압, dinoprostone = 자궁수축 → 분만 유도(질내), PGF2α = 산후출혈(근주).

투여 경로까지 함께 적힌 것들은 그 경로가 곧 표적 장기예요.

💡 시험 포인트: NSAID를 장기 복용하는 환자에게 붙는 두 약이 정반대 방향으로 나와요. 위를 지키려면 misoprostol로 PG를 넣어 주고, 콩팥은 애초에 PG가 없어져서 망가져요. 둘 다 "NSAID가 PG를 없앴다"는 한 문장에서 나온 결과예요.

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4. PAF와 NO — 같은 인지질에서 갈라진 것, 전혀 다른 기체

p.37–38 · 41 · 43 · 45–46 · 49 · 소크라티브 N03 13번(p.37–38) · 14번(p.43, 45) · 15번(p.43, 46, 49)

PAF — 합성과 작용 (p.37–38)

• 백혈구 세포막에서 유래하는 autacoid
  → 혈소판을 활성화시키며 혈소판 응집 촉진, 혈관확장, 혈압하강, 백혈구 응집
  → 평활근 수축, 생식과 분만, 염증, 알레르기 반응에 광범위하게 관여
• PAF = 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glycero-phosphocholine / 전구체 = 1-O-alkyl-2-acyl-glycerophosphocholine
• 합성은 chemotactic peptide, thrombin, collagen 등 다른 autacoid에 의해 증가
  → PLA2의 활성화로 lyso-PAF와 AA(arachidonic acid)가 형성
  → Lyso-PAF는 lyso-PAF acetyltransferase에 의해 PAF로 전환
  • 두 단계의 차이는 이름에서 확인할 수 있어요. 전구체의 2번 자리에 붙어 있던 긴 acyl(=arachidonic acid)을 PLA2가 떼어내면 lyso-PAF가 되고, 그 빈자리에 짧은 acetyl을 acetyltransferase가 채우면 PAF가 돼요. acyl → acetyl, 이 한 음절의 차이에 주목해 주세요.
• 합성부위: platelet, neutrophil, monocyte, mast cell, eosinophil, renal mesangial cell, medullary cell, vascular endothelial cell
• 심혈관계 — 효과적인 혈관 확장제, 혈관 투과성 증가
  → 관상동맥 : 소량 = 혈관확장 → 혈류 증가 / 고농도 = 혈소판 응집과 TXA₂ 형성 → 혈류 감소
  → 폐 = 미세혈관 수축, 점액분비와 투과성 증가
• 혈소판 — 강력한 혈소판 응집제 (TXA₂ 유리 동반)
• 백혈구 — PMN 백혈구 응집, LT 유리, superoxide 생성
• 화학주성 인자 — 호산구 · 호중구 · 단핵구
• 평활근 — 위장·자궁·폐의 평활근을 수축시켜요 → PG 합성 억제제에 의해 억제됨
  → 위에서는 강력한 위장궤양 유발물질로 작용
• 콩팥계 — RBF, GFR, 소변량, Na⁺ 배설 감소

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💡 시험 포인트: 소크라티브 13번은 "옳지 않은" 것을 고르는 문항이고, 정답이 "위·자궁·폐의 평활근을 이완시킨다"였어요. 실제로는 수축이에요. PAF는 거의 모든 항목에서 "염증을 키우는 쪽"으로 움직인다고 잡아두면 방향을 틀릴 일이 없어요 — 응집 촉진, 투과성 증가, 화학주성, 평활근 수축, 위궤양 유발. 혈관확장·혈압하강만이 유일하게 "확장" 쪽인데, 이것도 쇼크를 만드는 방향이라 결국 해로운 쪽이에요.

NO — 발견과 합성 (p.41, 43)

• EDRF의 정체가 NO였어요 — 적출혈관 평활근을 acetylcholine·carbachol로 자극하면 내피세포로부터 반감기가 짧은 혈관이완 물질이 분비돼요(내피성 이완인자, EDRF, 1980 Furchgott·Zawadzki) → 1987년 세 연구팀이 NO = EDRF 확인 → 1998년 노벨 생리·의학상
• NOS = heme을 함유한 플라빈 단백질, 3가지 isoform
• 반응: L-Arginine → (NADPH, O₂ / NOS) → L-Citrulline + NO
• NO → Guanylyl cyclase의 heme(Fe) 활성화 → GTP → cGMP
• 억제: L-NMMA ⊣ NO synthase / Methylene blue ⊣ Guanylyl cyclase의 Fe
• Cytochrome P450 → NO에 의해 활성 저하 → 염증성 간질환의 주요 원인
• Viagra = PDE5 억제제
  • 왜 하필 철(Fe)을 가진 효소들이 표적인가 — 🎙️ 교수님: "이 NO가 되게 불안정하다고 했죠. … 몸에서는 어떤 작용을 하는지, 철을 공격을 합니다. 그래서 이 철을 갖고 있는 효소들이 다 target이 되는 거죠." Guanylyl cyclase도 cytochrome P450도 heme 단백질이고, hemoglobin이 NO를 붙잡아 없애는 것도 같은 이유다.
  • 보충 PDE5의 자리도 이 한 줄에 붙어요. NO의 효과는 결국 cGMP 농도로 나타나는데, PDE5가 그 cGMP를 분해해요. Nitrate는 cGMP를 더 만드는 쪽이고 Viagra는 덜 부수는 쪽이라, 두 약을 같이 쓰면 cGMP가 폭증해 혈압이 무너져요. 교안은 "Viagra = PDE5 억제제" 한 줄만 적고 이 병용 금기는 다루지 않아요.

NOS 세 아형 (교안 p.43)

• 표에서 실제로 갈리는 것은 두 줄뿐이에요. iNOS만 "유도되고, 칼슘을 요구하지 않는다." 나머지 둘은 "항시 발현, 칼슘 필요"로 똑같아요. 소크라티브 14번의 ③과 ④는 이 두 줄을 서로 맞바꿔 놓은 짝 함정이었어요.
• 왜 iNOS만 칼슘이 필요 없는가 — 나머지 둘은 신호가 올 때마다 순간적으로 조금씩 만들기 때문에 Ca²⁺라는 즉석 스위치가 필요해요. iNOS는 아예 유전자를 켜서 효소를 대량으로 새로 찍어내는 방식이라, 일단 만들어지면 스위치 없이 계속 돌아가요. 그래서 iNOS가 만드는 NO의 양이 압도적이고, 패혈증의 저혈압이 여기서 나와요.

NO의 불활성화와 혈관 작용 (p.45–46)

• NO는 free radical(superoxide)에 의해 불활성화돼요 → 그러므로 superoxide dismutase(SOD)는 NO의 효력을 증가시켜요
  • 이 인과가 소크라티브 14번 ⑤가 뒤집은 자리예요. SOD는 NO를 없애는 것이 아니라 NO를 제거하던 물질(superoxide)을 제거해요. 적의 적이므로 결과는 NO 효력 증가예요.
• NO + superoxide → peroxynitrite (ONOO⁻) — 강력한 조직 파괴능, SH group과 반응해 SH 함유 효소를 불활성화, glutathione에 의해 조절
• CO도 NO와 유사한 성질(guanylyl cyclase 활성화). 단, NO와 hemoglobin의 친화력은 CO보다 몇 백배 커요
• 효소의 도움 없이 질산염의 환원 또는 불균등화로도 생성 → 허혈 같은 산성·환원 조건에서 발생
• 혈관 평활근에서 혈관이완 효과 : guanylyl cyclase에 의해 매개 → 혈압 감소
• 호중구가 혈관 내피세포에 유착하는 것을 억제 → 유착물질의 내피세포 표면 발현을 억제
• 혈관이완 경로 (p.46) — ① Vasodilator(acetylcholine, bradykinin) → ② ER에서 세포질로 Ca²⁺ 유출 → ③ Ca²⁺ → CaM → eNOS 활성화 → ④ NO 생성 → ⑤ Guanylyl cyclase → cGMP → ⑥ PKG 활성화 → 평활근 이완
  • 이 여섯 단계가 두 세포에 걸쳐 있다는 점이 핵심이에요. ①~④는 내피세포에서, ⑤~⑥은 평활근세포에서 일어나요. NO가 기체라서 세포막을 그냥 통과하기에 가능한 구조이고, 그래서 내피가 망가진 혈관(동맥경화)에서는 아무리 acetylcholine을 줘도 이완이 안 나와요.

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패혈성 쇼크에서의 NO (p.49)

• G(−) 박테리아 감염환자(LPS) → iNOS 발현 유도 → 저혈압 악화, 쇼크, 사망
• 실험적 NOS 저해제(L-NMMA)·methylene blue·hemoglobin이 연구되었으나 표준 치료는 아니에요
  • 표준 치료가 되지 못한 이유를 볼게요 — NO를 통째로 막으면 혈압은 오르지만, eNOS가 만들던 생리적 NO까지 함께 사라져요. 미세순환이 닫히고 혈소판 응집·호중구 유착 억제도 풀리므로 장기 관류가 오히려 나빠져요. 병적인 iNOS만 골라 끄는 것이 어렵다는 것이 이 계열의 근본 문제예요.

🧠 이해 포인트 — 패혈증의 저혈압은 NO가 모자라서가 아니라 너무 많아서 생겨요. 소크라티브 15번의 오답 ①과 ④는 전부 "NO가 줄어서 혈압이 떨어졌다"는 방향인데, 이 설명은 문장 안에서 작용의 방향이 서로 맞지 않아요. NO는 혈관을 이완시키므로 줄어들면 혈관은 수축하고 혈압은 올라요.
그리고 그 과잉이 어느 아형에서 나오는가가 두 번째 갈림길이에요. eNOS는 항시 발현형이라 평소 수준을 크게 벗어나지 못해요. LPS와 염증성 cytokine이 전사를 켜서 대량으로 찍어내는 iNOS만이 혈압을 무너뜨릴 양을 만들어요 — 위 표의 "전사적으로 유도 / 칼슘 요구성 무"라는 두 칸이 여기서 임상으로 연결돼요.
남은 오답 ③은 결이 달라요. 결론(혈관 확장)은 맞는데 경로가 틀렸어요. NO는 adenylyl cyclase–cAMP가 아니라 guanylyl cyclase–cGMP–PKG로 가요.

결론이 옳아 그냥 넘어가기 쉬운 유형이니, NO 문항에서는 cGMP인지 cAMP인지를 반드시 한 번 확인해 주세요.

💡 시험 포인트: NO 관련 문항의 판정은 세 칸이면 끝나요. ① 효소 = guanylyl cyclase(adenylyl cyclase 아님) ② 2차 전달자 = cGMP(cAMP 아님) ③ 아형 = 유도되는 iNOS(항시 발현 eNOS 아님). 여기에 불활성화의 방향(superoxide가 NO를 없애고, SOD는 그 반대라 NO를 살린다) 하나만 더 붙이면 소크라티브 14·15번이 함께 풀려요.