# 약리학2 췌장·당뇨 — 강의 정리 (강의록 기반)

**교수:** 박종선
**강의 범위:** Insulin 분비기전 · Insulin 제제(표 40-1) · Insulin 이외 혈당강하제 6군(SU·glinide / metformin·TZD / α-glucosidase / incretin·DPP-4 / SGLT2) · Glucagon (교안 p.5–36 중 지정 묶음)
**강의 흐름:** 포도당이 GLUT2·glucokinase의 낮은 친화력 때문에 "문턱"을 넘어야만 insulin이 나온다는 분비기전에서 출발해, 그 경로 위의 약물 작용점(K_ATP–SUR1, GPCR)을 먼저 박아둔다. 이어 insulin 제제를 "구조 변형이 곧 작용시간"이라는 한 문장으로 꿰고 표 40-1을 발현·최고·지속으로 정리한다. 후반부는 insulin 이외 혈당강하제를 작용 부위별 6군으로 나눠 췌장(SU·glinide) → 말초(metformin·TZD) → 장관(α-glucosidase) → 장 호르몬(incretin·DPP-4) → 신장(SGLT2) 순으로 훑고, 마지막에 insulin의 반대 축인 glucagon을 붙인다.
**핵심 키워드:** GLUT2 · glucokinase · K_ATP(Kir6.2/SUR1) · diazoxide · C-peptide · IRS–PI3K–Akt · GLUT4 · NPH · glargine · detemir · degludec · icodec · sulfonylurea · repaglinide · nateglinide · metformin(AMPK) · PPAR-γ · acarbose · GLP-1 · tirzepatide · DPP-4(CD26) · SGLT2 · glucagon
**시험 포인트:** ★ 표시 4개(epinephrine 양방향 · lente 계열 단종 · icodec 주 1회 · α-glucosidase 병용 저혈당은 포도당으로 교정)와 25년 기출 4문항(p.22 SU · p.24 metformin · p.27 acarbose · p.36 glucagon).

> **표기 규칙** — 일반 불릿과 표는 **교안 그대로**(시험 기준). `↳`는 그 항목이 왜 그런지 붙인 **부가 설명**, `> 🧠 이해 포인트`는 여러 항목을 하나로 꿰는 설명, `> 💡 시험 포인트`는 교안의 ★ 표시와 기출이 나온 자리다. 삽입된 그림은 모두 **교안 원본 도해**이며, 캡션에 교안 그림 번호와 페이지를 달았다.

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## 1. 인슐린 분비기전 — 포도당 문턱과 K_ATP 채널
*p.5–12 · 소크라티브 N11 10번(p.8) · 11번(p.8, 22)*

### 합성·구조·제거
- Proinsulin → Golgi에서 절단 → **insulin : C-peptide = 1 : 1**, amylin과 함께 저장
- 51 aa, A·B 두 사슬 + disulfide 2개 / 저장 형태 = **Zn 2개 + insulin 6분자 hexamer**
  - ↳ 이 hexamer가 2장의 주제로 그대로 이어진다. 피하주사한 insulin은 **hexamer → dimer → monomer로 풀려야 흡수**되므로, 해리 속도가 곧 작용 발현 속도다.
- C-peptide: 고유 기능 불명확 → **β세포 분비능 평가 지표**
  - ↳ 왜 insulin을 직접 재지 않는가 — ① 주사한 외인성 insulin에는 C-peptide가 없고, ② insulin은 간에서 초회통과로 상당량 제거되지만 C-peptide는 그렇지 않아 분비량을 그대로 반영한다. 그래서 저혈당 환자에서 **인위적 insulin 주사(C-peptide 낮음) vs insulinoma(C-peptide 높음)** 감별에 쓴다.
- t½ 3~5분 / 내인성(췌장) 간 > 콩팥, 외인성(피하) **콩팥 > 간** → 신장질환자 작용 연장 → 저혈당 위험↑
  - ↳ 췌장에서 나온 insulin은 문맥으로 들어가 간을 먼저 지나지만, 피하주사분은 전신순환으로 바로 들어가 간 초회통과를 건너뛴다. 그래서 제거의 주역이 콩팥으로 바뀐다.

![[0902_췌장당뇨_박종선_p005a.png|600]]
*그림 40-1 Proinsulin의 구조와 Insulin (교안 p.5) — C-peptide 고리가 잘려 나가고 A·B 두 사슬만 S-S로 남는다. 잘라낸 조각과 본체가 1 : 1로 생기는 그림이 곧 "insulin : C-peptide = 1 : 1"이다.*

### 분비기전 (그림 40-2)
- 포도당 → GLUT2(Km 높음) → glucokinase(친화력 낮음) → **둘 다 친화력이 낮아 "문턱"이 생긴다** → G-6-P → 대사 → ATP↑ → K_ATP 폐쇄 → 탈분극 → Ca²⁺ 유입 → 세포외유출
  - ↳ 친화력이 **낮은 것이 오히려 기능**이다. Km이 높으면 생리적 혈당 범위에서 포화되지 않아, 유입 속도가 혈당 농도에 비례해 계속 변한다 → β세포가 혈당을 "읽을" 수 있다. 반대로 GLUT1·hexokinase처럼 친화력이 높으면 낮은 혈당에서 이미 포화되어 농도 변화를 구분하지 못한다.
- **약물 작용점 = SUR1**: SU·glinide 차단 → 분비↑ / **diazoxide 개방 → 분비↓**
  - ↳ SU는 **포도당이 있든 없든** 채널을 닫는다. 이 한 가지가 SU가 저혈당을 일으키는 이유이자, 뒤에 나올 incretin 계열이 저혈당을 안 일으키는 이유의 대조군이다.
  - ↳ Diazoxide는 반대로 채널을 열어 분비를 막으므로 insulinoma·선천성 고인슐린혈증에서 쓴다.
- GPCR: GLP-1·GIP → Gs → cAMP↑ **촉진** / somatostatin·α₂ → Gi **억제**
  - ↳ 이 경로는 전기적 신호(K_ATP)를 **켜는** 게 아니라 **증폭**한다. 포도당이 이미 문턱을 넘었을 때만 효과가 커진다 = "혈당 의존적"의 분자적 근거.

![[0902_췌장당뇨_박종선_p008a.png|600]]
*그림 40-2 췌장 β세포의 insulin 분비기전 (교안 p.8) — **이 강의 전체의 지도.** 왼쪽 위 포도당→GLUT2→glucokinase 축이 "문턱", 위쪽 K_ATP(Kir6.2+SUR1)에 SU·glinide(⊣)와 diazoxide(→)가 반대로 붙는 자리가 3장 ① 군의 작용점, 아래쪽 GPCR 경로가 ④ incretin 계열의 작용점이다. 소크라티브 N11 10·11번이 이 그림에서 나왔다.*

### 분비 조절 인자

| 촉진 | 억제 |
|---|---|
| 포도당(가장 중요), mannose·leucine·arginine | 금식·운동 |
| GLP-1·GIP, glucagon, CCK·gastrin | insulin(자가억제), somatostatin, leptin |
| 미주신경, epinephrine → **β₂** | epinephrine → **α₂** |
| | vinblastine·colchicine·phenytoin, thiazide·CCB, diazoxide |

- 공복 <25 mIU/L → 포도당 섭취 후 **6~10배** 증가(<270 mIU/L)
- 정맥 포도당 자극 시 1상–2상 반응 → **제2형에서 1상이 무뎌진다**
  - ↳ 1상은 이미 만들어 놓은 분비과립이 즉시 터지는 것이고, 2상은 새로 동원·합성되는 것이다. 제2형에서 **1상이 가장 먼저 망가지므로 식후 고혈당이 공복 고혈당보다 먼저 나타난다** — glinide·속효성 insulin·GLP-1이 겨냥하는 지점이 바로 여기다.

![[0902_췌장당뇨_박종선_p009a.png|600]]
*포도당 자극 후 분비의 1상·2상 (교안 p.9) — 위 곡선(정상)에는 뾰족한 1상 봉우리 뒤로 완만한 2상이 이어지지만, 아래 곡선(제2형)에는 **봉우리가 통째로 없다**. 두 곡선의 차이 자체가 제2형의 첫 결함이다.*

> 🧠 이해 포인트 — **왜 epinephrine만 양방향인가.** 표에서 epinephrine 하나만 양쪽에 들어가 있다. 실제 스트레스·저혈당 상황에서는 **α₂(억제)가 우세**하다. 포도당을 근육·지방으로 집어넣지 말고 뇌에 남겨두어야 하기 때문이다. β₂ 촉진은 그 반대 방향의 보조적 작용이다. 시험에서는 "양방향"이라는 사실 자체를 묻지만, 방향을 헷갈릴 땐 "스트레스 = 혈당은 올려야 한다 = insulin 억제 = α₂"로 잡으면 된다. Vinblastine·colchicine이 억제제 목록에 있는 것도 같은 논리로 이해된다 — 미세소관을 망가뜨려 분비과립의 이동 자체를 막는다.

### 수용체와 신호전달
- Heterotetramer: α 2개(세포외) + β 2개(막관통), disulfide 결합 → insulin이 α에 결합 → β의 tyrosine kinase 자기인산화 → IRS·Shc
- **IRS → PI3K–Akt = 대사**: GLUT4 이동(TBC1D4)·글리코겐 합성(GSK3β)·당신생↓(FOXO)·단백/지질 합성(mTORC1)
- **Shc → Ras–Raf–MAPK = 성장**: 증식·분화·유전자발현
  - ↳ 두 갈래를 나눠 외우는 이유 — 인슐린 저항성은 보통 **대사 갈래(PI3K)에서만** 생기고 성장 갈래(MAPK)는 살아 있다. 그래서 보상적 고인슐린혈증이 성장 신호만 계속 밀어붙인다(흑색가시세포증 등).

![[0902_췌장당뇨_박종선_p010b.png|600]]
*그림 40-3 Insulin 수용체 신호전달경로 (교안 p.10) — 수용체에서 갈래가 **딱 두 개로 갈리는 모양**만 보면 된다. 왼쪽 Shc→Ras→Raf→MAPK가 성장, 아래 IRS→PI3K→Akt가 대사이고, Akt 아래에 매달린 TBC1D4(GLUT4)·GSK3β·FOXO·mTORC1이 각각 포도당 유입·글리코겐·당신생·합성을 맡는다.*

| GLUT | 조직 | 작용 |
|---|---|---|
| GLUT1 | 모든 조직, 적혈구, 뇌 | 기저 섭취, 혈뇌장벽 통과 |
| **GLUT2** | **췌장 β세포, 간**, 신장, 장 | **glucose sensor** (Km 15–20) |
| GLUT3 | 뇌, 신장, 태반 | 신경세포 섭취 |
| **GLUT4** | **근육, 지방** | **insulin 매개 포도당 섭취** |
| GLUT5 | 장, 신장 | 과당 흡수 |

- ↳ Km 값이 곧 역할이다. **낮은 Km(GLUT1·3) = 혈당이 떨어져도 무조건 확보**해야 하는 조직(뇌·적혈구), **높은 Km(GLUT2) = 혈당을 감지**해야 하는 조직(β세포·간). GLUT4만 유일하게 insulin이 있어야 세포막으로 나오므로, 저혈당·인슐린 저항성의 무대가 근육·지방인 이유가 여기 있다.

- 식사 시(insulin↑·glucagon↓): 간 당신생·글리코겐 분해·케톤체↓, 근육 글리코겐/단백 합성↑, 지방 LPL↑·HSL 억제
- 공복 시(insulin↓·glucagon↑): 간 당신생·글리코겐 분해↑, 지방 분해↑ → 케톤체로 뇌 에너지 유지
  - ↳ 결국 **insulin/glucagon 비율**이 모든 것을 정한다. 제1형에서 케톤산증이 오는 이유도 같다 — insulin이 없으면 HSL 억제가 풀려 지방분해가 폭주하고, 그 지방산이 간에서 케톤체로 쏟아진다.

![[0902_췌장당뇨_박종선_p012a.png|600]]
*그림 40-5 에너지 상태에 따른 insulin 작용 변화 (교안 p.12) — 왼쪽(식사)과 오른쪽(공복)에서 간·지방조직·근육의 화살표가 **전부 통째로 뒤집힌다**. 4장 glucagon은 이 그림의 오른쪽 절반을 약으로 재현한 것이다.*

> 💡 시험 포인트: ★ **epinephrine은 양방향** — β₂는 촉진, α₂는 억제. K_ATP도 양방향(SU 차단 vs diazoxide 개방). GLUT2 = sensor(췌장·간) ↔ GLUT4 = insulin 매개(근육·지방).

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## 2. 인슐린 제제 — 표 40-1과 작용시간
*p.13–18 · 소크라티브 N11 12번(p.14–15) · 13번(p.14–16)*

| 제제 | 발현 / 최고 / 지속 | 구조 변형·핵심 |
|---|---|---|
| **속효성** Aspart·Glulisine·Lispro | 5~15분 / 1~1.5h / 3~4h | 아미노산 교환으로 hexamer 해리 촉진, 식후 대체·펌프용 |
| **Regular** | 0.5~1h / 2h / 6~8h | Zn으로 hexamer, **식전 30분** · 케톤산증에 IV 가능 |
| **NPH(isophane)** | 2~3h / 6~7h / 10~16h | protamine 결합, 흡수 속도가 일정하지 않음, 혼합제제 가능 |
| **Glargine** | 0.5~1h / **최고 없음** / 12~24h | Gly(A21)+Arg(B31,32), **pH 4.0 산성 → 혼합 불가** |
| **Detemir** | 0.5~1h / 최고 없음 / 12~20h | Lys(B29)에 myristic acid → 알부민 결합, 혼합 불가 |
| **Degludec** | 0.5~1h / 최고 없음 / **24~42h** | hexadecanedioic acid(B29), glargine보다 저혈당 적음 |
| **Icodec** ★9판 신규 | 1~2일 / 지속 **7일** | C20 fatty diacid로 알부민 가역결합 → **주 1회** 기저 insulin |
| 혼합제제 70/30 등 | ~15분 / 1.5h / 10~16h | 속효성+지속형 사전 혼합(NPH-regular, NPL-lispro, NPA-aspart, degludec/aspart) |
| **Afrezza(흡입)** | 5~15분 / 1h / 3h | FDKP 흡착, **천식·COPD 금기** |

![[0902_췌장당뇨_박종선_p016a.png|600]]
*Insulin 제제의 작용시간 프로파일 (교안 p.16) — **위 표를 그림 하나로 옮긴 것.** 빨강(속효성)은 1시간에 뾰족하게 솟았다 4시간에 사라지고, 주황(Regular)은 조금 늦고 넓다. 남색(NPH)만 6~7시간에 봉우리가 있고, 초록(glargine·detemir)과 보라 점선(degludec)은 **봉우리 없이 평탄**하다 — "최고 없음"이 무슨 뜻인지 이 곡선 모양이 답이다. 소크라티브 N11 13번이 여기서 나왔다.*

### 구조 변형 = 작용시간, 세 가지 전략
1. **육량체 해리 촉진 → 속효성** (lispro: B사슬 28·29 교환)
2. **등전점 이동 → 지속형** (glargine: pH 4.0, 조직에서 응집·서방)
3. **지방산 결합(알부민) → 초지속형** (detemir·degludec·icodec)

> 🧠 이해 포인트 — **표 40-1은 외우는 표가 아니라 읽는 표다.** 피하주사한 insulin의 흡수 속도를 정하는 단계는 딱 하나, **"주사 부위에서 monomer로 풀려 모세혈관으로 들어가는 속도"**다. 세 전략은 전부 이 한 단계를 건드린다. ① B28·29를 뒤집으면 hexamer를 붙잡던 접촉면이 깨져 **빨리 풀린다**(속효성). ② 등전점을 pH 6.7 근처로 옮기면 산성 용액에서는 녹아 있다가 중성인 조직에 들어가는 순간 **미세침전으로 굳어** 조금씩 녹아 나온다(glargine). ③ 지방산을 달아 알부민에 붙여 두면 **혈중에서 서서히 떨어져 나온다**(detemir·degludec·icodec, 사슬이 길수록 오래 — C14 → C16 → C20 순으로 반감기가 늘어난다).
> 그래서 파생 사실들이 전부 따라온다 — glargine이 다른 제제와 **못 섞이는 것은 pH 4.0이라서**(중성 제제와 섞으면 그 자리에서 침전해 서방 효과가 깨진다), degludec만 예외적으로 aspart와 섞이는 것은 **중성 pH에서 안정하기 때문**이다.

- 투여 시점: 속효성 = 식사 직전~5분 전 / Regular = **식사 30분 전**
  - ↳ 30분의 정체는 hexamer 해리 시간이다. Regular를 식사 직전에 놓으면 흡수가 식후 혈당 상승을 못 따라잡아 초반 고혈당 → 후반 저혈당이 된다.
- ★ lente · semilente · ultralente 계열은 **단종되어 9판 표 40-1에 없다**
  - ↳ Zn 함량을 조절해 결정 크기로 작용시간을 늘리던 옛 방식이다. 아미노산·지방산을 직접 손대는 지금 방식이 재현성에서 앞서 밀려났다.
- ↳ **NPH만 유독 "흡수가 일정하지 않다"**고 적힌 이유 — 다른 지속형은 용액이지만 NPH는 **현탁액**이라 쓰기 전에 흔들어 섞어야 하고, protamine이 조직 효소로 분해되는 속도도 사람마다 다르다.

### 투여법과 부작용
- 집중 치료법: 지속형 1~2회/일 + 매 식사 속효성 → 엄격 조절, 저혈당 위험↑ / 고식적: 아침·저녁 2회 혼합제제 또는 NPH+속효성
  - ↳ 집중 치료법이 정상 분비 양상을 흉내 내는 방식이다. 지속형 = 하루 종일 깔리는 **기저 분비**, 매 식사 속효성 = 식사마다 터지는 **1상 분비**. 앞 장의 분비 곡선을 약으로 재현한 것.
- 전달: 주사기 · 펜 · **펌프(CSII, 복부 피하, 초속효성 사용)** · 흡입제(금기: 케톤산증·만성 폐질환·흡연)
  - ↳ 펌프에 굳이 초속효성만 쓰는 이유 — 기저량을 조금씩 연속 주입해 만들기 때문에, 제제 자체가 오래 남으면 용량을 세밀하게 조절할 수 없다.
- **저혈당** = 가장 흔한 부작용: 발한·떨림·빈맥·공복감 → 경구 포도당 / 중증 50% 포도당 20~50 mL IV / **glucagon 1 mg SC·IM**
  - ↳ 초기 증상이 전부 **교감신경 항진 증상**이다. 그래서 엄격히 조절해 온 환자나 자율신경병증 환자는 이 경보음이 안 울려 곧장 신경저혈당 증상(혼동·경련·혼수)으로 간다 = 무감지 저혈당.
- 면역: insulin 알레르기(IgE·IgG), 항insulin IgG로 작용 중화 — 재조합 제제 보급으로 크게 감소
  - ↳ 예전 소·돼지 유래 insulin은 사람 것과 아미노산이 달라 항원이 됐다. 사람 서열 재조합체로 바뀌며 대부분 사라진 문제다.
- 주사부위 지방: lipoatrophy(알레르기성 위축) · lipohypertrophy(반복 주사로 비대) → **부위 교대**
  - ↳ 부위 교대를 강조하는 실질적 이유는 미용이 아니다. 비대해진 자리는 혈류가 나빠 **흡수가 들쭉날쭉해지고**, 환자는 그 자리가 덜 아파서 계속 거기에 놓는 악순환이 생긴다.
- 기본은 피하주사, 케톤산증·고삼투압 고혈당에는 **regular insulin IV**
  - ↳ 정맥으로 넣으면 흡수 단계가 아예 없으므로 hexamer 문제가 사라진다. 즉 IV에서는 속효성 유사체를 써도 발현이 더 빨라지지 않기 때문에, 값싸고 익숙한 regular를 쓴다.

> 💡 시험 포인트: "최고가 없다"는 셋(glargine·detemir·degludec)과 혼합 불가(glargine 산성·detemir)를 묶어서. ★ icodec만 유일한 주간(weekly) 기저 insulin.

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## 3. Insulin 이외 혈당강하제 — 기전별 6군
*p.20–32 · 소크라티브 N11 14·15·16·17·18번 · **25-22(p.22) · 25-26(p.27) · 25-27(p.24)***

작용 부위를 따라 **췌장 → 말초 → 장관 → 장 호르몬 → 신장** 순으로 여섯 군을 나눈다 (그림 40-6).

| 군 | 작용 부위 | 약물 |
|---|---|---|
| **① 분비 촉진** | 췌장 β세포 | Sulfonylurea · Meglitinide · Nateglinide |
| **② 말초 insulin 작용↑** | 간·근육·지방 | Metformin · PPAR-γ 작용제(TZD) |
| **③ 장 흡수 저해** | 소장 | α-Glucosidase 억제제 |
| **④ Incretin 작용↑** | 장 호르몬·췌장 | GLP-1 수용체 작용제 · Tirzepatide · DPP-4 억제제 |
| **⑤ 신장 재흡수 억제** | 근위요세관 | SGLT2 억제제 |
| **⑥ 기타** | — | Pramlintide · Bromocriptine · Colesevelam |

![[0902_췌장당뇨_박종선_p020a.png|600]]
*그림 40-6 Insulin 이외 혈당강하제 분류 (교안 p.20) — **이 챕터의 목차 그림.** 장기 그림(췌장·간/근육/지방·장관·신장)에 약물 상자가 선으로 붙어 있어, 위 표를 외우지 않아도 "어느 장기에 붙은 약인가"로 계열을 복원할 수 있다.*

> 🧠 이해 포인트 — **6군은 포도당의 여정을 따라 배치된 것이다.** 당은 ③ 장에서 흡수되어 → ④ 장 호르몬 신호를 남기고 → ① 췌장에서 insulin을 부르고 → ② 간·근육·지방에서 처리되며 → ⑤ 신장에서 재흡수되어 몸에 남는다. 여섯 군은 이 경로의 서로 다른 지점을 하나씩 막는다. 그래서 **작용 부위가 겹치지 않는 약끼리는 병용이 자연스럽고**, 부작용도 각자 자기 부위에서 나온다 — 췌장을 짜는 약은 저혈당, 장을 막는 약은 설사·가스, 신장으로 당을 버리는 약은 요로감염.

### ① 분비 촉진 · Sulfonylurea 유도체 ★25-22 (p.21–22)
- 기원: 2차 대전 중 **sulfonamide 항생제**의 저혈당 효과 발견
- 1세대(tolbutamide·tolazamide·chlorpropamide)는 거의 안 씀 → 2세대(**glyburide·glipizide·glimepiride·gliclazide**): 효력↑·발현 빠름·부작용 적음, 단 고령·심혈관질환에서 지속 저혈당 주의
- 기전: **SUR1 결합 → K_ATP 차단 → K⁺ 유출↓ → 탈분극 → Ca²⁺ 유입↑ → insulin 분비↑**
  - ↳ 1장의 분비기전에서 **포도당이 하던 일(ATP↑로 채널 닫기)을 약이 대신**하는 것이다. 포도당 없이도 닫으므로 혈당이 정상이어도 계속 짠다 → 저혈당.
- 부가작용: 말초 insulin 수용체 수·민감도↑, somatostatin 유리↑ → glucagon 억제
- **장기 투여 → 수용체 세포내 이동↑ → 분비능 점차 저하**
  - ↳ 임상에서 말하는 **이차 실패(secondary failure)**다. 쥐어짜는 약이라 β세포가 남아 있어야 듣고, 계속 쥐어짜면 반응이 무뎌진다. Metformin·TZD처럼 감수성을 고치는 약과 성격이 근본적으로 다른 지점.
- 부작용: 저혈당(고령·알코올·영양결핍·간/신장질환), 체중 증가, 오심·구토·복통, 피부 이상반응, 간질환, 음주 후 홍조
  - ↳ 체중 증가는 부작용이라기보다 **기전의 결과**다. Insulin이 늘면 동화작용이 늘고, 저혈당을 피하려 더 먹게 된다.
- 저혈당 강화 상호작용: MAO 억제제·chloramphenicol(간 대사↓) / salicylate·sulfonamide(단백결합 경쟁) / allopurinol·probenecid(신 배출↓)
  - ↳ 셋 다 "SU의 혈중 유리 농도를 올린다"는 한 가지 결과로 모인다. 다만 경로가 **대사 억제 / 알부민에서 밀어냄 / 배설 억제**로 갈릴 뿐이니, 약 이름보다 이 세 통로로 묶어두면 된다.
- **금기: 제1형 당뇨병**
  - ↳ 짜낼 β세포가 없으니 원리상 들을 수가 없다.
- 개별: glyburide(t½ 10h, 간·신장 같은 비율 → **간·신질환 금기**) / glipizide(**식사 30분 전**, 90% 간 대사) / glimepiride(<8 mg, 24h) / gliclazide(24h)
  - ↳ 고령·신장질환에서 glyburide를 피하고 glipizide(착장형)를 고르는 근거가 이 표에 그대로 있다 — 배설 경로가 한쪽으로 몰릴수록 그 장기가 망가졌을 때 약이 쌓여 저혈당이 길어진다.

### ① 분비 촉진 · Meglitinide · d-Phenylalanine 유도체 (p.23)
- SU보다 **발현이 빠르고 작용시간이 짧다**(SUR1 결합이 약하고 잔류가 짧음) → 식전 투여로 **식후 혈당** 조절, 체중 증가·저혈당 적음
  - ↳ 겨냥하는 것이 1장에서 본 **잃어버린 1상 분비**다. 식사 때만 짧게 짜고 빠지므로, 식사를 거르면 그 회분을 건너뛰면 된다 — SU로는 불가능한 유연성이고, 저혈당이 적은 이유이기도 하다.
- **Repaglinide**: SUR1의 **다른 부위**에 결합, t½ 1h·작용 5h, CYP3A4, **고령·신장질환자 사용 가능**
- **Nateglinide**: SUR1 해리가 repaglinide보다 **90배 이상 빠름**, **포도당이 있을 때 효력↑**, CYP2C9·3A4
  - ↳ "해리가 90배 빠르다"와 "포도당이 있을 때 강하다"는 같은 말의 두 표현이다. 채널에 잠깐 붙었다 떨어지므로 **포도당이 함께 밀어줄 때만** 분비 문턱을 넘긴다 → 저혈당이 가장 적은 분비촉진제.

### ② 말초 작용 촉진 · Metformin (biguanide) ★25-27 (p.24)
- **제2형 1차 약물**, 정상 혈당에서는 저혈당을 일으키지 않음, 체중 증가 억제·당뇨병 예방·혈관질환 개선
  - ↳ 저혈당이 없는 이유는 **insulin을 새로 만들지 않기 때문**이다. 이미 새어 나오는 간의 포도당 생산을 잠글 뿐이라, 정상 혈당 아래로 끌어내릴 동력이 없다. 그래서 엄밀히는 혈당강하제(hypoglycemic)가 아니라 항고혈당제(antihyperglycemic)다.
- 기전: **AMPK 활성** → 지방산 산화↑, 지질·당신생↓ / 근육 GLUT4 이동↑ / 장관 포도당 이용·젖산 전환↑ → **핵심은 간 포도당 생산 억제**
  - ↳ AMPK는 세포가 "에너지가 부족하다"고 판단할 때 켜는 스위치다. 켜지면 에너지를 쓰는 합성(당신생·지질 합성)을 끄고 태우는 쪽(지방산 산화)을 켠다 — 굶은 상태를 흉내 내는 약이라 체중이 늘지 않는다.
- 약동학: t½ 1~3h, 작용 6~14h, **대사·단백결합 없이 신장으로 배출** (500~2,000 mg/일)
- 부작용: 위장관(오심·구토·식욕부진·설사) → 감량 후 서서히 증량, **vitamin B₁₂ 흡수 지연**
  - ↳ 위장관 증상이 흔한 것은 약이 장관에도 직접 작용하기 때문이다(장관 포도당 이용↑). B₁₂ 문제는 돌창자 끝에서 일어나는 칼슘 의존적 흡수를 방해해서 생기며, 장기 복용자에서 말초신경병증으로 오인될 수 있다.
- **Lactic acidosis** 금기: 신·간질환, 심부전, 저산소증, 알코올 남용 / **조영제 검사 전 일시 중단**
  - ↳ 금기 목록이 따로 외울 것이 아니라 **한 문장에서 나온다**: metformin은 젖산을 늘리고(장관 젖산 전환↑) 젖산을 치우는 길(간 당신생)을 막는다. 그러니 ① 젖산이 더 생기는 상황(저산소증·심부전), ② 젖산을 못 치우는 상황(간질환·알코올), ③ 약 자체가 쌓이는 상황(신질환)이 전부 금기가 된다. **조영제를 중단하는 이유도 ③** — 조영제로 급성 신손상이 오면 신배출뿐인 이 약이 축적된다.

### ② 말초 작용 촉진 · PPAR-γ 작용제(TZD) (p.25–26)
- 말초 insulin 감수성 개선 → 강력한 혈당강하, **유전자 발현 조절이라 발현이 느리고 오래 간다**, 단독 시 저혈당 없음
  - ↳ 핵수용체를 통해 유전자 전사를 바꾸는 약이라 효과가 나타나는 데 **수 주**가 걸린다. 급성 혈당 조절에는 쓸 수 없고, 반대로 끊어도 한동안 남는다.
- 기전: 지방세포 분화↑·염증↓ → 혈중 지질이 지방조직으로 이동 → **딴곳지방↓** → 인슐린 저항성 개선 / adiponectin↑·resistin↓ / 대식세포 M1 → M2
  - ↳ 발상이 특이하다. 지방을 **줄이는** 게 아니라 **제자리로 옮기는** 약이다. 간·근육에 낀 딴곳지방이 인슐린 신호를 망가뜨리므로, 지방조직의 저장 능력을 키워 그쪽으로 빨아들인다. 그래서 **체중은 늘면서 혈당은 좋아지는** 얼핏 모순된 그림이 나온다.

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*그림 40-7 PPAR-γ 작용제 작용 기전 (교안 p.25) — 가운데 붉은 "혈중 지질"에서 화살표가 **지방세포 쪽으로 향하고 간·근육에서는 빠져나가는** 것이 핵심이다(지질 재배치 = 지질독성↓). 오른쪽 M2 대식세포·adiponectin 가지가 염증 축이고, 둘이 아래 "Insulin 신호전달 개선"으로 합류한다. 소크라티브 N11 15번 자리.*

- **Rosiglitazone**: 심근경색·부종 등 심혈관 부작용으로 사용 극히 제한(직접 인과관계는 미입증, 논쟁 중)
- **Pioglitazone**: PPAR-α도 일부 활성 → **중성지방↓·HDL↑**, 장기 사용 시 **방광암** 보고
  - ↳ PPAR-α는 fibrate가 작용하는 그 수용체다. Pioglitazone만 지질 프로파일이 좋은 이유가 여기 있다 — 두 약을 가르는 가장 깔끔한 기준.
- 공통 부작용: 수분 저류·부종, 체중 증가(insulin 병합 시 악화), 심부전, **뼈 골절** / troglitazone은 간독성으로 철수
  - ↳ 부종·심부전은 같은 뿌리다. 콩팥 집합관의 PPAR-γ가 Na 재흡수를 늘려 체액이 불어난다. Insulin도 Na 저류를 일으키므로 **병합하면 악화**된다. 골절은 골수 줄기세포가 조골세포 대신 지방세포로 분화하도록 밀리기 때문이다.

### ③ 장관 흡수 저해 · α-Glucosidase 억제제 ★25-26 (p.27)
- 기전: 소장 **α-glucosidase**가 다당류를 단당류로 분해하는 것을 차단 → 포도당 흡수 억제
  - ↳ 흡수를 **없애는** 게 아니라 **늦추는** 약이다. 분해가 지연되면 흡수 지점이 소장 아래쪽으로 밀려 혈당 곡선의 뾰족한 봉우리가 깎인다 → 식후 혈당 전용 약.
- **식사와 함께** 투여, 단독 투여 시 저혈당 없음, 탄수화물 섭취가 많은 아시아권에서 사용 빈도 높음
  - ↳ 첫 숟갈과 같이 먹어야 한다. 약과 음식이 장에서 만나야 효과가 나므로 식전·식후 복용은 의미가 없다. 아시아권에서 잘 쓰는 이유도 단순하다 — 막을 탄수화물이 많아야 효과가 크다.
- 약물: **Acarbose · Miglitol · Voglibose** — acarbose·voglibose는 거의 비흡수, **miglitol은 일부 흡수**, 신배출이라 신장질환 시 주의 / acarbose는 **AST·ALT 상승**
- 부작용: 복부팽만·복부불편감·설사·흡수장애 → 염증성 장질환 등 위장관 질환에서 주의
  - ↳ 부작용도 기전 그대로다. 소장에서 못 쪼갠 탄수화물이 대장까지 내려가 **세균에게 발효**되면서 가스와 삼투성 설사를 만든다. 소량부터 천천히 늘리면 장내세균이 적응해 완화된다.

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*그림 40-8 α-Glucosidase 억제제 작용 기전 (교안 p.27) — **아래 시험 단골의 그림 버전.** 다당류→이당류→단당류로 내려오는 사슬 중간에서 α-glucosidase가 ⊣로 막혀 있다. 막힌 지점이 **이당류와 단당류 사이**라는 것 — 그래서 설탕(이당류)은 통과 못 하고 포도당(단당류)만 미세융모로 넘어간다. 소크라티브 N11 16번·기출 25-26이 이 한 장에서 나왔다.*

> 💡 시험 포인트: ★ **시험 단골** — 저혈당을 유발하는 당뇨병 치료제와 병합했다가 저혈당이 오면 반드시 **포도당 등 단당류**로 교정해야 한다. **설탕(이당류)은 이 약 때문에 분해되지 않아 효과가 없다.**
> ↳ 왜인지까지 붙이면 절대 안 틀린다 — 설탕(sucrose)은 **α-glucosidase 계열인 sucrase가 잘라야** 흡수되는데 그 효소가 지금 막혀 있다. 포도당은 이미 단당류라 자를 필요 없이 그대로 흡수된다. 그래서 이 약을 먹는 환자에게는 사탕·주스가 아니라 **포도당 정제**를 쥐여줘야 한다.

### ④ Incretin 작용 촉진 · Incretin 효과와 GLP-1 수용체 작용제 (p.28–30)
- 같은 포도당이라도 **경구 > 정맥**일 때 insulin 분비가 더 많다 = incretin 효과, 주역은 **GLP-1·GIP**(장관 분비)
  - ↳ 이 실험 설계 자체가 논리다. 혈당을 똑같이 맞췄는데도 입으로 먹은 쪽이 insulin을 더 낸다면, 혈당 말고 **장에서 올라온 별도의 신호**가 있다는 뜻이다. 그 신호 물질을 찾은 것이 incretin.
- 제2형에서 incretin 효과는 감소하지만 **GLP-1의 작용은 유지된다** → 치료 표적
  - ↳ 이 한 줄이 계열 전체의 성립 근거다. 반응성이 살아 있으니 **밖에서 넣어주면 여전히 듣는다**. (반대로 GIP는 제2형에서 반응이 무뎌져 오래 약으로 쓰이지 못했는데, tirzepatide가 다시 끌어들인 것이 새로운 지점이다.)
- GLP-1: 췌장 insulin↑·glucagon↓·β세포 보호 / 위 배출 지연 / 중추 식욕 감소
  - ↳ 작용이 흩어져 보이지만 전부 **"식후 혈당을 낮춘다"** 한 방향이다. 들어오는 속도를 늦추고(위 배출 지연), 애초에 덜 먹게 하고(식욕↓), 들어온 당은 빨리 치운다(insulin↑·glucagon↓). 체중 감소는 이 중 앞의 둘이 만든 결과다.
- 한계: 돌창자 L세포에서 분비된 뒤 **DPP-4가 1~2분 내 분해** → ① 구조 변형 = **GLP-1 수용체 작용제**, ② 분해효소 차단 = **DPP-4 억제제**
  - ↳ 두 계열이 나뉜 이유가 이 한 줄에 다 있다. **같은 문제(너무 빨리 분해된다)의 두 가지 해법**이며, 표적이 갈리므로 둘을 함께 쓰지는 않는다.

![[0902_췌장당뇨_박종선_p028a.png|600]]
*그림 40-9 GLP-1 주요 작용 (교안 p.28) — 가운데 GLP-1에서 화살표가 **췌장·뇌·위 세 방향**으로 뻗고, 아래에서 DPP-4가 ⊣로 GLP-1 자체를 끊는다. 세 화살표가 곧 "insulin↑·glucagon↓ / 식욕↓ / 위배출 지연"이고, 아래 ⊣를 막는 것이 DPP-4 억제제다.*

| GLP-1 수용체 작용제          | 반감기    | 특징                                                |
| ---------------------- | ------ | ------------------------------------------------- |
| Exenatide              | 2.4h   | Gila monster 독 **exendin-4** 기반                   |
| Lixisenatide           | 3.5h   | exendin-4 아미노산 가감                                 |
| Liraglutide            | 13h    | C16 acyl chain → 알부민 결합↑, 심혈관 개선·체중 감소            |
| Semaglutide            | **7일** | C18 fatty diacid, **경구제도 개발**, 비만치료제로도 사용         |
| Dulaglutide            | 5일     | GLP-1을 **IgG Fc**에 linker로 결합                     |
| **Tirzepatide** ★9판 신규 | 5일 이상  | **GIP/GLP-1 이중 수용체 작용제**, 혈당강하·체중감소가 GLP-1 단독보다 큼 |
|                        |        |                                                   |

- ↳ 표의 반감기 연장 전략이 **2장의 insulin 제제와 똑같다** — 지방산을 달아 알부민에 붙이거나(liraglutide C16 → semaglutide C18 → tirzepatide C20, 길수록 오래), 아예 큰 단백질(IgG Fc)에 매달아 신장 여과를 피하거나, 도마뱀 독처럼 DPP-4가 자를 수 없는 서열을 빌려 오거나. **"반감기를 어떻게 늘렸나"** 한 열만 보면 표가 정리된다.
- 부작용·요점: 오심·구토·위배출 지연, 피하주사(1일 1회 또는 주 1회), 혈당 의존적 insulin↑·glucagon↓, 단독 저혈당은 적으나 **SU 병용 시 저혈당↑**, **췌장염** 가능
  - ↳ 가장 흔한 오심은 부작용이자 효과의 뒷면이다(위 배출 지연·식욕 억제). 서서히 증량하면 대개 적응한다. **SU 병용 시 저혈당이 늘어나는 것은 GLP-1 탓이 아니라 SU가 혈당 비의존적이기 때문**이므로, 이때는 SU를 줄인다.

### ④ Incretin 작용 촉진 · DPP-4 억제제 (-gliptin) (p.31)
- DPP-4 = chemokine·neuropeptide를 분해하는 serine exopeptidase, 세포 표면 glycoprotein → GLP-1·GIP 분해
- 대부분 **경구**, 혈당 의존적 insulin 분비↑ → **저혈당·체중 변화가 적다**
  - ↳ GLP-1 작용제와 비교하면 성격이 분명해진다. 억제제는 **내 몸이 내는 만큼의 생리적 농도**를 지켜줄 뿐이라 효과가 온건하고 **체중 감소가 없다**. 작용제는 그보다 훨씬 높은 약리학적 농도를 만들어 체중까지 뺀다. 대신 억제제는 먹는 약이라는 이점이 있다.
- 배설 경로가 갈린다: **sitagliptin 소변 / saxagliptin 간 CYP3A4·5 / linagliptin 담즙** (+alogliptin·vildagliptin)
  - ↳ 이 셋을 나눠 적는 실질적 이유는 신기능이다. **linagliptin만 담즙으로 나가므로 신장질환에서 용량 조절 없이 쓸 수 있다.**
- 부작용: 코인두염·과민반응·두통, 드물게 심부전 증가, **DPP-4 = CD26(면역조절) → 감염 위험 가능**
  - ↳ DPP-4가 원래 하는 일이 GLP-1 분해만이 아니라는 점이 이 부작용들의 뿌리다. 면역세포 표면의 CD26과 같은 분자이고 chemokine·neuropeptide도 자르므로, 이를 막으면 감염·과민반응 같은 계열 밖 효과가 따라올 수 있다.

### ⑤ 신장 재흡수 억제 · SGLT2 억제제 (-flozin) (p.32)
- 정상 생리: 여과된 포도당은 근위요세관에서 거의 재흡수 — **S1의 SGLT2가 약 90%**, S2/3의 SGLT1이 나머지
  - ↳ SGLT1을 남겨두는 것이 안전장치다. 아래쪽 SGLT1이 일부를 건져 올리므로 **당을 전부 버리지는 않고**, 그래서 저혈당까지 가지 않는다.

![[0902_췌장당뇨_박종선_p032a.png|600]]
*그림 40-10 SGLT2 억제제 작용 기전 (교안 p.32) — 위쪽에 **90%(S1의 SGLT2) / 10%(S2·3의 SGLT1)** 숫자가 그대로 적혀 있고 억제제는 90% 쪽에만 붙는다. 아래 확대도의 Na⁺와 함께 들어와 GLUT2로 혈액에 넘겨지는 경로가 "재흡수"의 실체다. 소크라티브 N11 18번 자리.*

- 기전: **포도당 배출 문턱값을 낮춘다**(경구) → **insulin 분비와 무관하게** 혈당·체중·혈압↓, **심부전·만성 신장질환 악화 감소**, 단독 저혈당 없음
  - ↳ 원래 혈당이 약 180 mg/dL를 넘어야 소변으로 당이 새는데, 그 문턱을 끌어내려 **더 낮은 혈당에서도 당을 버리게** 만든다. 6군 중 유일하게 **insulin 축을 전혀 거치지 않는** 약이라, β세포 기능이 얼마나 남았든 효과가 난다.
- 부작용: **요로·생식기 감염**(소변 당↑), 삼투성 다뇨 → 저혈압, 드물게 케톤증·뼈 약화
  - ↳ 앞의 둘은 **"소변에 당이 있다"는 한 가지 사실**에서 다 나온다 — 당이 세균·진균의 먹이가 되고(감염), 당이 물을 끌고 나가며(삼투성 다뇨 → 탈수·저혈압). 케톤증은 결이 다르다. 당을 계속 버리면 몸이 굶은 상태로 인식해 insulin↓·glucagon↑ → 지방분해·케톤 생성이 돌아간다. 혈당이 크게 높지 않은데 케톤산증이 오는 **정상혈당 케톤산증**이라 놓치기 쉽다.
- Canagliflozin · Empagliflozin · Dapagliflozin — **GFR 저하 시 효능 감소·투여 제한**
  - ↳ 여과되는 포도당 자체가 줄어드니 버릴 당이 없어 혈당강하 효과가 떨어진다. 다만 **신장 보호 효과는 그와 별개로 유지**되어, 요즘은 혈당보다 그 목적으로 더 쓰인다.

> 💡 시험 포인트: 6군을 가로지르는 축은 **저혈당을 일으키느냐**다 — 일으키는 쪽은 ① SU·glinide 뿐이고, ②~⑤(metformin·TZD·α-glucosidase·incretin·SGLT2)는 단독으로는 안 일으킨다. 
> 
> 그중 GLP-1 RA·DPP-4는 "**혈당 의존적**"이라서, SGLT2는 아예 "**insulin 비의존**"이라서, metformin은 "**insulin을 늘리지 않아서**" 안 일으킨다 — 이유가 각각 다르다는 점이 함정으로 쓰인다. 
> 
> Metformin은 "간 포도당 생산↓ + lactic acidosis 금기 + 조영제 전 중단" 세 덩어리로.

> 🧠 이해 포인트 — **체중으로 다시 묶어보기.** 같은 자료를 다른 축으로 한 번 더 훑으면 헷갈릴 일이 없다. 
> 
> **늘리는 약**: SU·glinide(insulin↑·방어적 섭취), TZD(지방 재배치·체액 저류), insulin 자체. 
> **줄이는 약**: GLP-1 작용제·tirzepatide(식욕↓·위배출 지연), SGLT2(당을 소변으로 버림). 
> **중립**: metformin(약간 감소), DPP-4 억제제, α-glucosidase 억제제. 
> 
> 저혈당 축과 체중 축이 대체로 같이 간다는 점 — 즉 **insulin을 억지로 늘리는 약이 저혈당도 체중도 만든다**는 것이 6군을 관통하는 큰 그림이다.

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## 4. Glucagon
*p.35–36 · **25-40(p.36)***

- **29개 아미노산** 펩티드, **t½ 3~6분**(insulin과 유사), 췌장 **α세포**에서 분비
- 간에서 **글리코겐 분해↑ · 당신생↑ → 혈당 급상승**, 케톤체 형성 유도
  - ↳ 1장의 공복 상태 그림이 그대로 재생된다. Insulin이 저장을 지시하는 호르몬이라면 glucagon은 **꺼내 쓰라고 지시하는 호르몬**이고, 표적은 사실상 간 하나다(근육에는 glucagon 수용체가 없어 근육 글리코겐은 못 꺼낸다).

| 임상 적응 4가지 | 내용 |
|---|---|
| ① 응급 저혈당 | **1 mg 피하·근육주사** (최근 비강 흡입 제제) |
| ② 해독제 | **Beta 차단제 과용량** |
| ③ 진단 | 췌장 **β세포 분비능** 평가 |
| ④ 장관조영술 | 평활근 이완 (오심·구토) |

- ↳ **① 응급 저혈당** — 정맥로를 못 잡는 현장(의식 없는 환자, 보호자가 놓는 경우)에서의 선택지다. 단, **간에 글리코겐이 남아 있어야** 듣는다. 만성 알코올 중독·기아·간부전에서는 효과가 없으니 정맥 포도당이 필요하다.
- ↳ **② β차단제 해독** — glucagon 수용체는 β수용체와 **별개의 Gs 결합 수용체**다. 그래서 β수용체가 막혀 있어도 그 아래 cAMP를 우회로로 올려 심근 수축력과 심박수를 되살린다. "왜 하필 glucagon인가"의 답이 여기 있다.
- ↳ **③ 진단** — glucagon으로 자극한 뒤 C-peptide를 재는 검사다. 1장의 "C-peptide = β세포 분비능 지표"와 짝을 이룬다.
- ↳ **④ 장관조영술** — 위장관 평활근을 이완시켜 연동운동을 멈춘다. 장이 움직이지 않아야 상이 흔들리지 않는다.

> 💡 시험 포인트: 25-40이 나온 자리. **1 mg SC/IM**, insulin과 비슷한 반감기(3~6분), 그리고 **β차단제 해독제**라는 뜻밖의 적응증.