# 약리학2 혈관작용 펩타이드 — 강의 정리 (강의록 기반)

**교수:** 박종선
**강의 범위:** Renin 생성·분비 조절 · ACE(= kininase II)와 ACE2 · Angiotensin II의 작용 · AT1/AT2 수용체 · RAS 억제 4계열 · Vasopressin과 vaptan · Natriuretic peptide · ACE 억제제 사례 연구 (교안 p.8–29 중 지정 묶음)
**강의 흐름:** 혈액량이 줄었다는 신호를 신장 사구체옆세포가 읽고 renin을 내는 자리에서 출발한다. 거기서 angiotensinogen(간) → Angiotensin I → ACE(폐) → Angiotensin II로 이어지는 사슬을 조직과 함께 박아두고, **ACE 하나가 angiotensin 축과 kinin 축 두 기질을 동시에 처리한다**는 이 강의의 중심 그림을 세운다. 그 다음 Angiotensin II가 실제로 무엇을 하는지(승압·aldosterone·Na 저류)를 훑고, 이 사슬의 어느 마디를 끊느냐로 RAS 억제 4계열을 정렬한다. 후반부는 같은 "혈관작용 펩타이드" 목록의 나머지 둘 — 수축 쪽 vasopressin과 확장 쪽 natriuretic peptide — 을 수용체·약물 이름 위주로 붙이고, 마지막에 ACE 억제제 사례 연구로 앞의 그림을 한 번에 회수한다.
**핵심 키워드:** aspartyl protease · 사구체옆세포(JG cell) · macula densa · stretch receptor · negative feedback · angiotensinogen(간) · ACE(폐) · kininase II · bradykinin · proline · ACE2 · ANG 1-7 · Mas receptor · AT1(PLC–IP3–Ca²⁺–MLCK) · AT2 · losartan · PD123177 · aliskiren · captopril · enalapril · saralasin · -sartan · AVP · V1a/V1b/V2 · DDAVP · tolvaptan · conivaptan · terlipressin · ANP/BNP/CNP · urodilatin · 17-aa disulfide ring · NPR-A/B/C · cGMP–PKG · neprilysin(NEP 24.11) · IDE · carperitide · nesiritide · ularitide
**시험 포인트:** 25년 기출 4문항(**25-43** p.14 Ang II의 직접 작용 · **25-11** p.17 enalapril의 강압 기전 · **25-13**·**25-39** p.29 마른기침·혈관부종)과 소크라티브 5문항(16~20번). 25년 4문항 중 **3문항이 "ACE가 bradykinin도 자른다"는 한 줄**에서 나왔다.

> **표기 규칙** — 일반 불릿과 표는 **교안 그대로**(시험 기준). `↳`는 그 항목이 왜 그런지 붙인 **부가 설명**, `> 🧠 이해 포인트`는 여러 항목을 하나로 꿰는 설명, `> 💡 시험 포인트`는 기출이 나온 자리다. 삽입된 그림은 **교안 원본 도해**이며, 캡션에 교안 페이지를 달았다. 캡션에 *(재구성)*이라 적힌 세 장은 교안에 흩어진 내용을 한 장으로 묶기 위해 새로 그린 도해다.

> **이 정리본이 다루지 않는 구간** — p.1–7(도입·분류 개요, 25년 0문항 · 소크라티브 0문항), p.16의 Losartan·PD123177 화학구조식(구조 자체는 출제되지 않는다), p.30(목차 반복). 시간을 쓰지 마라.

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## 1. RAAS의 출발점 — renin은 언제 나오는가
*p.8–11 (+ 수축·확장 물질 목록 p.19·p.22) · 소크라티브 N04 17번(p.8–9)*

### 이 강의 전체가 앉는 두 줄 (p.19·p.22)

교안이 vasopressin 앞과 natriuretic peptide 앞에서 **똑같은 목록을 두 번** 띄운다. 반복해서 띄운 이유가 곧 강조다.

| | 물질 |
|---|---|
| **혈관 수축** | **Angiotensin II**, **Vasopressin**, endothelin, neuropeptide Y, urotensin |
| **혈관 확장** | **Bradykinin and related kinins**, **Natriuretic peptides**, VIP, substance P, neurotensin, CGRP, adrenomedullin |

- ↳ 이 강의가 다루는 네 주인공이 정확히 볼드 친 넷이다. **수축 둘(Ang II·vasopressin) + 확장 둘(bradykinin·natriuretic peptide)**. 뒤에 나오는 모든 약은 이 네 개 중 하나를 늘리거나 줄인다.

### Renin은 어디서 만들어지나 (p.8)
- Renin = **aspartyl protease** → angiotensinogen에서 **angiotensin I을 잘라낸다**
- 불활성형 **prorenin → renin**으로 전환
- 순환하는 renin의 **대부분은 kidney에서** 만들어진다 → nephron의 **사구체옆세포(juxtaglomerular cell)**에서 생성·저장
  - ↳ "어디서 만들어지나"가 그냥 해부학 지식이 아니다. 사구체옆세포는 **구심성 세동맥 벽에 박혀 있고 바로 옆에 macula densa가 붙어 있다.** 즉 renin을 만드는 세포가 ① 들어오는 혈관의 압력과 ② 세뇨관을 지나는 Na 농도를 동시에 감지할 수 있는 자리에 놓여 있다. 다음 장의 조절 인자 네 개가 왜 하필 그것들인지가 이 위치 하나로 설명된다.

![[혈관작용펩타이드-rev_p008a.png|600]]
*신장 사구체 및 사구체옆장치(juxtaglomerular apparatus) 해부도 (교안 p.8) — 오른쪽 확대도에서 **구심성 세동맥(afferent arteriole)과 원위세뇨관(distal convoluted tubule)이 만나는 삼각 지점**을 보면 된다. 파란 테두리로 강조된 juxtaglomerular cell이 renin의 생성·저장 장소이고, 바로 옆에 붙은 macula densa가 세뇨관 Na를 읽는 센서다. 두 센서가 한 자리에 모여 있다는 것이 이 그림의 전부다.*

### Renin 분비를 조절하는 인자 (p.9)

Kidney의 renin 분비속도가 renin-angiotensin system 전체를 **일차적으로 결정한다.**

| 인자 | 방향 |
|---|---|
| ① **신혈관 receptor** (stretch receptor, **구심성 세동맥**에 위치) | 신장도가 **떨어지면** → renin **증가** |
| ② **Macula densa** (distal tubule의 Na·Cl 이동속도 센서) | Na 농도 **감소** → renin **증가** |
| ③ **교감신경계** (norepinephrine, **β receptor**) | → renin **증가** |
| ④ **Angiotensin II** | **negative feedback** → renin **감소** |
| ⑤ 약물 | vasodilator(hydralazine·minoxidil·nitroprusside), β 작용제(isoproterenol), α 차단제, 이뇨제, 마취제 |

- ↳ ①②③은 전부 **"몸에 피가 모자란다"는 신호**를 서로 다른 언어로 말한 것이다. 혈관이 덜 늘어나면(압력↓), 세뇨관에 Na가 덜 지나가면(여과량↓), 교감신경이 켜지면(쇼크·기립) — 셋 다 결론은 하나, 혈압을 올려라. 그러니 방향은 전부 **증가**다. ④만 반대인데, 최종 산물이 자기 상류를 끄는 흔한 되먹임이다.
- ↳ 방향을 통째로 뒤집어 놓는 것이 그대로 오답 선지가 된다. "신장도가 **증가**할 때", "Na 농도가 **증가**할 때", "Ang II가 **상승**할 때" — 소크라티브 17번의 오답 ①②③이 정확히 이 셋이다.

> 🧠 이해 포인트 — **③ 교감신경 β 자극이 renin을 늘린다**는 한 줄이 뒤에서 두 번 회수된다. 첫째, 그래서 **propranolol(β 차단)이 renin 분비 억제 약물**로 p.17에 등장한다. 둘째, 그래서 "β 차단제를 투여할 때 renin이 증가한다"는 선지는 무조건 틀린다(오히려 감소). 조절 인자 표를 외울 때 각 줄에 **그 줄을 뒤집는 약**을 하나씩 붙여 두면 p.17이 저절로 따라온다 — ③에는 propranolol·clonidine, ④에는 ACE 억제제(Ang II를 줄여 되먹임을 풀어버리므로 renin이 **오히려 올라간다**).

### 세포내 신호전달 — 결국 cAMP로 모인다 (p.10)
- 레닌 유리 조절: **cAMP** / cGMP · Ca²⁺ → cAMP
  - ↳ 다른 호르몬과 방향이 반대라 헷갈리는 자리다. 보통 세포는 **Ca²⁺가 올라가면 분비**하는데, 사구체옆세포는 **Ca²⁺가 올라가면 renin 분비가 줄어든다.** Ca²⁺가 PKC를 켜고 adenylyl cyclase를 억제해 cAMP를 떨어뜨리기 때문이다.
  - ↳ 그래서 신호가 아무리 많아도 **최종 계기판은 cAMP 하나**다. cAMP↑ → PKA → renin 분비. NO·ANP가 만드는 cGMP도, Ca²⁺도 결국 cAMP를 깎는 쪽으로 수렴한다.

![[혈관작용펩타이드-rev_p010a.png|600]]
*사구체옆세포 내 레닌 유리 신호전달 기전도 (교안 p.10) — 위쪽 빨간 상자 **네 개가 p.9 표의 ①~④** 그대로다(신혈관 압력 / macula densa / 교감신경 / ANG II). 화살표를 따라가면 전부 가운데 **cAMP** 한 곳으로 모이고, 거기서 PKA를 켜야 아래쪽 주황색 renin 과립이 밖으로 나간다. 오른쪽 GC-A에 ANP가 붙어 cGMP를 만드는 가지는 5장의 natriuretic peptide와 이어지는 다리다.*

### Angiotensinogen (p.11)
- **순환 혈장 단백질**로, **간**에서 만들어져 renin에 의해 angiotensin I으로 분해된다
- 생성 조절: **corticosteroids, estrogen, thyroid hormone, angiotensin II**
  - ↳ Estrogen이 목록에 있는 것이 임상적으로 의미가 있다. 경구피임약이 angiotensinogen 기질 자체를 늘려 혈압을 올릴 수 있는 근거가 이 한 줄이다.

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 **N04 17번**이 renin 분비 조절 네 인자의 **방향**만 물었다. 정답은 "출혈로 순환 혈액량이 감소할 때" — p.15 흐름도의 첫 상자 「Reduction of circulating blood volume → Renin release (JG cells)」가 그대로 답이다. 생성 장소(**신장 사구체옆세포**)도 함께.

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## 2. ACE와 angiotensin II — 한 효소가 두 기질을 처리한다
*p.12–15 · **25-43(p.14)** · 소크라티브 N04 17번(p.15) · **25-13·25-39의 기전 근거(p.12)***

### Converting enzyme = ACE = kininase II (p.12)
- 어떤 펩타이드의 **carboxyl 말단에서 아미노산 2개씩을 잘라내는** 효소
- **Angiotensin I → Angiotensin II로 전환**하고, **bradykinin을 비활성화**시킨다
- **Enkephalin, substance P도 분해**
- 끝에서 **두 번째가 proline**이면 절단이 억제된다 → **angiotensin II는 더 잘리지 않는다**
  - ↳ 이름이 두 개인 것이 이 강의의 전부다. **ACE(angiotensin converting enzyme)와 kininase II는 같은 효소**다. 이름이 둘인 이유는 두 연구 분야가 각자 다른 기질로 같은 단백질을 발견했기 때문이고, 그 결과 하나를 막으면 두 축이 동시에 움직인다.
  - ↳ Proline 규칙은 "왜 반응이 여기서 멈추는가"의 답이다. Ang I(10개)에서 뒤 2개(His-Leu)를 자르면 Ang II(8개)가 되는데, 그 순간 끝에서 두 번째가 **Pro**가 된다. ACE는 Pro 앞을 자르지 못하므로 **자기가 만든 산물을 자기가 더 못 자른다** — 반응이 Ang II에서 자동으로 정지한다.

![[혈관작용펩타이드-rev_p012a.png|600]]
*ACE에 의한 Angiotensin I → II 절단 도식 (교안 p.12) — 위 10개짜리 서열에서 **끝의 His-Leu 두 개가 떨어져 나가** 아래 8개짜리 Angiotensin II가 된다. 아래 서열에서 **빨간 상자로 강조된 Pro**가 끝에서 두 번째 자리라는 것이 핵심이다. 이 Pro가 있어서 더 이상 잘리지 않는다.*

![[0821_혈관작용펩타이드_박종선_gen_ACE두기질.svg|700]]
*ACE의 두 기질 — 승압 축과 kinin 축 (교안 p.12·p.17·p.29 재구성) — **이 강의의 지도다.** 왼쪽은 angiotensinogen(간)에서 renin으로 Ang I이 나오고 ACE가 Ang II로 만들어 AT1을 켜는 승압 축, 오른쪽은 kininogen에서 kallikrein으로 bradykinin이 나오고 같은 ACE가 그것을 부수는 확장 축이다. 가운데 가로 막대가 **효소 하나**임을 보여주고, ACE 억제제(⊣)가 거기 하나만 붙는데 **왼쪽과 오른쪽이 동시에 바뀐다.** ARB는 훨씬 아래 AT1에만 붙으므로 오른쪽 축은 그대로다 — 25-11·25-13·25-39와 소크라티브 16번이 전부 이 한 장에서 나왔다.*

> 🧠 이해 포인트 — **"두 기질"을 하나의 결과로 묶으면 문항 세 개가 한 번에 풀린다.** ACE를 막으면 ① Ang II가 덜 만들어지고 ② bradykinin이 덜 분해된다. ①은 혈관을 이완시키고 ②도 혈관을 이완시킨다 — 그래서 교안 p.17이 "**bradykinin 대사 저해로 혈압하강작용에 관여**"라고 적어 둔 것이다. 즉 bradykinin 축적은 **부작용이면서 동시에 치료 효과의 일부**다. 다만 축적된 bradykinin이 기도를 자극하면 마른기침, 혈관 투과성을 올리면 혈관부종이 된다. 같은 분자의 좋은 면과 나쁜 면이라, "기침이 나니까 약효도 없다"가 아니라 "**효과의 값**"이라는 구도로 잡아야 맞는다.

### ACE2 — 이름은 비슷하지만 다른 효소 (p.13)
- 최근 발견, **신장·심장·고환의 혈관내피세포**에 분포
- ACE와 달리 **활성부위가 1개** → **carboxypeptidase** (한 개씩 자른다)
- **ANG I → ANG 1-9** / **ANG II → ANG 1-7**
- **ANG 1-7은 혈관확장 효과** → **Mas receptor**에 작용
- **ACE2는 bradykinin에 작용하지 않는다**
  - ↳ ACE2는 RAS의 **브레이크 축**이다. ACE가 만든 Ang II를 잘라 혈관확장 물질(Ang 1-7)로 바꿔 버린다. 같은 계열 안에 액셀(ACE→Ang II→AT1)과 브레이크(ACE2→Ang 1-7→Mas)가 함께 있다.
  - ↳ 시험에서 갈리는 지점은 딱 셋이다 — **활성부위 개수(2개씩 절단 vs 1개씩)**, **산물(Ang II vs Ang 1-7)**, **bradykinin(분해함 vs 안 함)**. 특히 마지막 줄이 중요하다. ACE2를 억제해도 기침이 나지 않는다는 뜻이다.
  - 🎙️ 교수님: "코로나가 이 **ACE2 수용체**를 통해서 들어온다고 합니다. 이 angiotensin 전환효소인 ACE 말고, 이거 **ACE2 버전**입니다." — 두 효소를 헷갈리지 말라는 당부다.

![[혈관작용펩타이드-rev_p013a.png|600]]
*Renin–Angiotensin–ACE2 확장 경로도 (교안 p.13) — **검은 화살표가 ACE 축(액셀), 하늘색 화살표가 ACE2 축(브레이크)**이다. 아래 최종 상자 두 개(Blood pressure/Sodium balance, Inflammation/Proliferation/Hypertrophy)를 보면 **AT1만 (+)이고 AT2·Mas는 (−)**로 붙는다. 즉 같은 결과를 놓고 수용체 셋이 서로 반대로 당기는 구도이며, 약이 굳이 AT1만 골라 막는 이유가 여기 있다.*

### Angiotensin II의 작용 ★25-43 (p.14)

혈관 smooth muscle, 부신피질, 신장, 뇌 등 여러 부위에서 작용한다.

| | 부위 | 작용 |
|---|---|---|
| ① | **혈압** | 매우 강력한 승압제 — **norepinephrine보다 40배 강하다**<br>**direct**: 동맥혈관 수축이 주된 원인, 심장 수축력 직접 증가<br>**indirect**: 뇌·자율신경계에 작용 → **Epi·NE 분비 자극** |
| ② | **부신피질** | **사구층에서 aldosterone 생합성 자극** |
| ③ | **신장** | 신혈관 수축, **나트륨 재흡수 증가**, **renin 분비 억제** |
| ④ | **중추신경** | **갈증 유발**, vasopressin·ACTH 분비 증가 |
| ⑤ | **세포성장** | 혈관·심근세포의 체세포분열 촉진 |

- ↳ 다섯 줄이 흩어져 보이지만 전부 **"혈압을 올리고 물·소금을 지킨다"** 한 방향이다. 혈관을 조이고(①), 소금을 잡고(②③), 물을 마시게 하고(④), 오래가면 혈관과 심장을 두껍게 만든다(⑤). ⑤가 만성 고혈압에서 심비대·혈관 리모델링이 오는 근거이자, ACE 억제제·ARB가 혈압 수치와 별개로 **장기 보호 효과**를 갖는 이유다.
- ↳ ③의 **renin 분비 억제**는 p.9 표 ④번(negative feedback)과 같은 줄이다. 같은 사실이 두 페이지에 걸쳐 나오므로 두 자리 모두에서 출제 가능하다.

> 💡 시험 포인트: **25-43**이 "Ang II의 **직접적인** 작용"을 물었고 정답은 **④ 부신에서 aldosterone 분비 촉진**. 오답은 전부 표의 방향을 뒤집은 것이다 — "혈관 평활근 **이완**"(실제는 수축), "aldosterone 분비 **억제**"(실제는 촉진), "GFR 감소로 **이뇨 증가**"(실제는 Na 재흡수 증가 = 저류). 마지막 오답 "bradykinin 분해 억제"는 **Ang II가 아니라 ACE 억제제가 하는 일**을 끌어다 놓은 것이라, 2장의 그림을 갖고 있으면 즉시 걸러진다.

### RAS 전체 흐름 (p.15)

![[혈관작용펩타이드-rev_p015a.png|600]]
*Renin-Angiotensin System 전체 흐름도 (교안 p.15) — 위에서부터 **순환 혈액량 감소 → JG세포의 renin 방출 → (간의) angiotensinogen → Angiotensin I → ACE(lung) → Angiotensin II**로 내려온다. Ang II에서 세 갈래로 갈리는 지점을 보면 왼쪽 **vasoconstriction**, 가운데 **aldosterone → 신장 Na 저류**, 오른쪽 angiotensinase를 거친 **Angiotensin III**다. 소크라티브 17번의 정답 "출혈로 순환 혈액량 감소"가 이 그림의 **맨 첫 상자**다.*

- 🎙️ 교수님: "**이 조직하고 같이 외우면 좋습니다.** angiotensinogen이 liver에 있는 게 angiotensin I으로 바뀌고, **lung에서 ACE가**, ACE가 lung에 존재합니다."
  - ↳ 조직 3종 세트로 묶어라 — **renin = 신장(사구체옆세포) / angiotensinogen = 간 / ACE = 폐.** 세 장기가 다 다르다는 점이 문항으로 만들기 좋은 자리다. ACE가 폐에 많다는 사실은 왜 폐순환을 한 번 지나야 Ang II가 완성되는지, 그리고 왜 ACE 억제제의 기침이 기도 증상으로 나타나는지와도 자연스럽게 이어진다.

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## 3. AT1 / AT2 수용체와 RAS 억제 4계열
*p.16–18 · 소크라티브 N04 18번(p.16) · 16번(p.17–18) · **25-11(p.17)***

### AT1 vs AT2 — 친화력으로 가른다 (p.16)
- 신체 여러 부위에 분포, **AT1·AT2 두 subtype**이 있다
- 둘은 **구조와 angiotensin II에 대한 친화력이 비슷하다** → 그래서 **약물 친화력으로 구별**한다

| | **AT1** | **AT2** |
|---|---|---|
| **Losartan** | **높은 친화력** | 낮은 친화력 |
| **PD123177** (non-peptide antagonist) | 낮은 친화력 | **높은 친화력** |
| 분포 | **혈관 smooth muscle에 많이 분포** | — |
| 신호전달 | **GPCR → PLC 활성화 → IP₃ + DAG → Ca²⁺ 증가 → MLCK 활성화 → 혈관 수축** | serine·tyrosine phosphatase, PLA2, **NO, cGMP** |

- ↳ 두 수용체를 가르는 기준이 "구조"가 아니라 "**어느 약이 잘 붙느냐**"라는 점이 특이하다. Ang II 자체는 둘 다 똑같이 잘 붙으니 내인성 리간드로는 구별이 안 되고, 실험적으로 losartan과 PD123177 두 도구 약물로 나눈 것이다. 그래서 표의 첫 두 줄이 사실상 정의다.
- ↳ 신호전달 두 줄은 **정반대 방향**이다. AT1은 Ca²⁺를 올려 MLCK를 켜므로 **수축**, AT2는 NO·cGMP 쪽이므로 **이완**. MLCK(myosin light chain kinase)가 켜져야 미오신이 액틴을 잡는다 — 평활근 수축의 최종 스위치다.

> 🧠 이해 포인트 — **"Ca²⁺ → 수축 / cGMP → 이완"이 이 강의 전체를 관통하는 두 줄이다.** AT1(Gq–PLC–IP₃–Ca²⁺–MLCK)과 V1a(Gq)가 수축 쪽, AT2·Mas·natriuretic peptide 수용체(GC → cGMP → PKG)가 이완 쪽이다. 그래서 5장의 NPR-A를 "PLC를 켠다"고 써 놓은 선지는 계열이 통째로 틀린 것이고, AT1을 "cGMP를 올린다"고 써 놓은 선지도 마찬가지다. **수축 물질은 Ca²⁺, 확장 물질은 cGMP** — 이 대응만 잡아 두면 두 문항이 같이 풀린다.

### RAS 억제 4계열 (p.17–18) ★25-11 (p.17)

억제 지점은 넷뿐이다 — **renin 분비 / renin 효소 / ACE / AT1 수용체.**

| 단계 | 약물 | 교안이 붙인 단서 |
|---|---|---|
| **① Renin 분비 억제** | **clonidine**(신 신경 방해), **propranolol**(β 수용체 억제) | 교감신경계의 작용을 방해해 renin 분비를 억제 |
| **② Renin 효소 억제** | pepstatin(**bioavailability가 낮다**), remikiren·enalkiren(**개발 중단**), **aliskiren** | **aliskiren = 경구 renin 억제제** |
| **③ ACE 억제제** | **captopril · enalapril** | **임상에서 경구용으로 가장 많이 이용되는** 중요 약물 |
| **④ Angiotensin 길항제** | **saralasin**(peptide) / **losartan·valsartan·eprosartan·irbesartan·candesartan·telmisartan** | non-peptide, **AT1 specific competitive antagonist** |

**③ ACE 억제제가 하는 일 (p.17)**
- ACE를 **직접적으로** 억제
- **심박수를 증가시키지 않으면서** 전혈관 저항성을 낮춘다
- 나트륨 이뇨작용 촉진, 고혈압 치료, **당뇨병성 신질환의 진행 완화**
- **bradykinin, substance P, enkephalin의 분해도 억제** → **bradykinin 대사 저해가 혈압하강작용에 관여**
  - ↳ "심박수를 올리지 않는다"가 그냥 좋은 말이 아니다. 보통 혈압을 떨어뜨리는 약은 압력수용체 반사로 심박수가 올라가는데(반사성 빈맥), ACE 억제제는 **Ang II가 매개하던 교감신경 촉진 자체를 함께 줄이므로** 그 반사가 잘 일어나지 않는다. 직접 혈관확장제(hydralazine 등)와 갈리는 지점이다.
  - ↳ 당뇨병성 신질환에서 쓰는 근거도 기전에서 나온다. Ang II는 **날세동맥(efferent)을 더 세게 조여** 사구체 안 압력을 올리는데, 이를 풀어 주면 사구체가 덜 시달린다. p.18의 "단백뇨성 CKD에서 신보호 목적"과 같은 이야기다.

**④ Angiotensin 길항제 (p.18)**
- **Saralasin** — 강력한 **peptide** antagonist(competitive), 반감기·효능 증가, **renin 의존성 고혈압**에 사용
- 전환효소 억제제보다 **혈압하강 효과가 적다** → ① **부분적으로 agonist activity**가 있고, ② **ACE 억제제는 추가로 bradykinin 기능을 강화**하기 때문
- **-sartan 계열** = non-peptide, **AT1 specific antagonist (competitive)**, 혈압하강 효과는 **enalapril과 유사**
- **임신 중 사용 금지**, 단백뇨성 CKD에서 **신보호** 목적으로 사용
  - ↳ "ACE 억제제보다 효과가 적다"는 서술은 **saralasin에 대한 것**이지 sartan에 대한 것이 아니다. Sartan은 교안이 직접 "enalapril과 유사"라고 적었다. 이 두 줄이 붙어 있어서 헷갈리기 쉬운데, **peptide(saralasin) = 약함 + 부분 작용제 / non-peptide(sartan) = enalapril과 대등**으로 갈라 두면 된다.
  - ↳ 임신 금기는 계열 전체(ACE 억제제 포함)의 규칙이다. 태아 신장이 RAS에 의존해 발달하므로 이를 막으면 양수과소·신부전·두개골 형성 부전이 온다.

![[0821_혈관작용펩타이드_박종선_gen_RAAS약물작용점.svg|700]]
*RAAS 사슬과 약물 작용점 (교안 p.9·p.13·p.15·p.17–18 재구성) — 가운데 세로줄이 p.15 흐름도이고, 각 마디 옆에 **그 마디를 끊는 약**을 붙였다. 왼쪽 위에서부터 ① renin 단계(propranolol·clonidine·aliskiren) ② ACE(captopril·enalapril) ③ AT1(-sartan) 순으로 내려온다. 오른쪽은 p.13의 **ACE2 우회로**(Ang II → ANG 1-7 → Mas → 혈관 확장)다. 회색 점선 상자 둘(MRA·ARNI)은 교안 밖 참고이므로 시험 범위로 보지 마라.*

> 💡 시험 포인트: **25-11**이 enalapril의 강압 기전을 물었고 정답은 **③ ACE 억제와 bradykinin 분해 억제** — 교안 p.17의 두 축을 그대로 옮긴 선지다. 함정 정리:
> - "**angiotensin I 합성 억제**" → Ang I을 **만드는** 것은 renin. ACE 억제제는 Ang I을 **쓰는** 단계를 막으므로 Ang I은 오히려 쌓인다.
> - "**Ang II 수용체 직접 차단**" → 그건 ARB. ACE 억제제는 수용체가 아니라 **효소**를 막는다.
> - "**renin 분비 억제**" → 그건 clonidine·propranolol. ACE 억제제는 negative feedback을 풀어 renin을 **증가**시킨다.
>
> 소크라티브 **18번**은 AT1 신호전달을 물었고 정답은 **Gq-PLC → IP₃/DAG → Ca²⁺↑ → MLCK**. 가장 잘 걸리는 오답이 "serine/tyrosine phosphatase와 NO 매개" — **AT2의 기전을 그대로 옮겨 놓은 것**이다.

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## 4. Vasopressin (ADH)
*p.20–21 · 소크라티브 N04 19번(p.20–21)*

### 기본형 (p.20)
- **혈장 삼투압 증가** 또는 **혈압 하강** 시 **뇌하수체 후엽**에서 분비
- 작용 = **항이뇨 + 승압** → 결핍 시 **요붕증(diabetes insipidus)** 발생
- **뇌하수체성 요붕증** 치료에 가장 좋은 치료제
- 구조: **아미노산 9개**, **1–6번 이황화 고리**
  - 사람·대부분 동물은 **8번이 arginine**(= AVP) / **돼지는 8번이 lysine**
- **Desmopressin acetate (DDAVP)** — 장시간 작용형 합성 유사체, **항이뇨 효과가 승압 효과보다 훨씬 크다**
  - ↳ DDAVP의 설계 의도가 바로 이 "훨씬 크다"에 있다. 요붕증 환자에게 필요한 것은 **물을 잡는 효과뿐**이고 혈압 상승은 부작용이다. 그래서 **1번을 deamino화하고 8번을 D-Arg로 바꿔** ① V2 선택성을 올리고 ② 분해에 강해져 작용시간이 길어지게 만들었다. 구조 변형 두 자리가 곧 "선택성 + 지속시간"이다.
  - ↳ 소크라티브 19번의 오답 ③이 이 방향을 정확히 뒤집어 "승압 효과가 항이뇨 효과보다 크다"로 냈다.

![[혈관작용펩타이드-rev_p020a.png|600]]
*AVP와 Desmopressin(DDAVP)의 서열 비교 (교안 p.20) — 위가 arginine vasopressin, 아래가 desmopressin이다. **빨간 사각형 두 개만 보면 된다** — 1번 자리가 deamino로 바뀌었고 8번 Arg가 **D-Arg**로 뒤집혔다. 나머지 서열과 1–6번 S-S 고리는 그대로다. 딱 두 군데를 손봐서 항이뇨 쪽으로 몰아준 것이 이 그림의 요지다.*

### 수용체 셋과 길항제 (p.21)
- 신장에서 **수분 재흡수 증가** → **장기적인 혈압 조절**에 중요 / **혈관수축**을 통해 **단기적인 동맥혈압 조절**

| 수용체 | G단백 | 작용 | 약물 |
|---|---|---|---|
| **V1a** | **Gq** | **혈관 수축** | 효능제 [Phe2, Ile3, Orn8]vasotocin / 길항제 **relcovaptan · SRX251**(비펩타이드, 경구 가능) |
| **V1b** | — | **ACTH 분비** | — |
| **V2** | **Gs** | **항이뇨** | 효능제 **dDAVP**, dVDAVP / 길항제 **tolvaptan** |

- **Terlipressin** (triglycyl lysine vasopressin) — lysine vasopressin으로 전환되어 작용하는 **V1 특이적 효능제**, **반감기가 더 길다**
- **Tolvaptan** — **V2 특이적 길항제**, **저나트륨혈증 치료에만 승인**
- **Conivaptan (YM087)** — **V1a·V2 길항제**, 저나트륨혈증 치료제로 승인
  - ↳ 수용체 셋의 G단백을 뒤집는 것이 이 장의 단골 함정이다. **V1a = Gq = 수축**(AT1과 같은 조), **V2 = Gs = 항이뇨**. Gq는 Ca²⁺를 올려 평활근을 조이고, Gs는 cAMP를 올려 집합관에 aquaporin-2를 꽂는다 — 하는 일이 완전히 다르니 짝을 맞바꾼 선지는 두 개가 동시에 틀린다.
  - ↳ 이름 규칙으로 잡으면 쉽다. **"-pressin"으로 끝나면 효능제**(vasopressin, desmopressin, terlipressin), **"-vaptan"으로 끝나면 길항제**(tolvaptan, conivaptan, relcovaptan). Conivaptan만 V1a+V2 둘 다 막는 예외.

> 🧠 이해 포인트 — **요붕증과 저나트륨혈증은 정확히 반대 상황이다.** 물을 못 잡아 묽은 소변이 쏟아지는 쪽(요붕증)에는 **효능제 DDAVP**를 주고, 물이 너무 잡혀 혈청 Na가 희석되는 쪽(SIADH 등 저나트륨혈증)에는 **길항제 vaptan**을 준다. 한쪽만 외워도 반대쪽이 자동으로 나온다. Vaptan이 "저나트륨혈증 **치료에만** 승인"이라고 못 박힌 이유도 여기 있다 — 이 약은 소금을 더하는 게 아니라 **물만 빼내는(aquaresis)** 약이라, 물 과잉으로 생긴 저나트륨혈증에만 논리가 맞는다.

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 **19번**의 정답은 **tolvaptan = V2 선택적 길항제, 저나트륨혈증 치료**. 오답 ①②는 **V1a와 V2의 내용을 통째로 맞바꾼 한 쌍**이라 표를 한 줄만 외우면 둘 다 걸린다. ⑤ "conivaptan = V1a 선택적 **효능제**"는 두 군데가 틀렸다(선택성도, 방향도).

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## 5. Natriuretic peptides
*p.23–26 · 소크라티브 N04 20번(p.23–26)*

### 구조와 종류 (p.23)
- 기본 작용 = **나트륨 배설 · 이뇨 · 혈관 이완**
- 3종류: **ANP**(심방 atrial) · **BNP**(뇌 brain) · **CNP**(C형 c-type)
- **공통적으로 17-amino-acid disulfide 고리 구조 보유**
- **Urodilatin** — 4번째 패밀리, **ANP의 N-말단에 아미노산 4개가 더 붙은** 형태
  - ↳ 이름과 유래를 짝지어 두는 것이 전부다. **A**trial = 심방, **B**rain = 뇌(실제로는 심실에서 주로 나오지만 처음 발견된 곳이 뇌라 이름이 그렇게 붙었다), **C**-type = 혈관내피·연골. 이 세 글자만 잡으면 뒤의 재조합 약물 이름도 따라 붙는다.
  - ↳ "공통 구조 = **17개 아미노산 이황화 고리**"는 소크라티브 20번의 정답 그 자체다. 셋을 가르는 것은 고리 **바깥의 꼬리**이고, 고리 자체는 셋 다 같다.

![[혈관작용펩타이드-rev_p023a.png|600]]
*ANP·BNP·CNP·Urodilatin의 서열 구조 비교 (교안 p.23) — 네 펩타이드 모두 가운데에 **S-S로 닫힌 동그란 고리**가 있고, 그 고리가 전부 17개짜리로 같다. 차이는 고리 밖 꼬리 길이뿐이며, 맨 오른쪽 Uro의 **빨간 사각형(T-A-P-R 4개)**이 "ANP의 N-말단에 4개가 더 있다"는 문장의 그림 버전이다.*

### 수용체와 신호전달 (p.24)
- 수용체 3종: **NPR-A (ANP-A) · NPR-B (ANP-B) · NPR-C (ANP-C)**
- **cGMP → PKG 활성화**
- **혈관내피세포**에서는 PKG 활성으로 **칼륨 통로가 개방**되어 **혈관 확장** 유도
- **신장의 세뇨관·집합관**에서 **나트륨 재흡수를 억제**
  - ↳ 이 수용체가 특이한 것은 **수용체 자체가 효소**라는 점이다. GPCR이 아니라 세포내 도메인에 **guanylyl cyclase(GC-A / GC-B)**를 달고 있어서, 리간드가 붙으면 그 자리에서 GTP를 cGMP로 바꾼다. 중간에 G단백이 없다.
  - ↳ 그래서 "NPR-A가 PLC를 활성화한다"는 선지는 **계열 자체가 틀린 것**이다. PLC-IP₃는 Gq 계열(AT1·V1a)의 언어다.
  - ↳ **NPR-C만 신호를 내지 않는 제거 수용체(clearance receptor)**로 취급된다. 리간드를 붙잡아 세포 안으로 끌고 들어가 분해하고 수용체는 재활용한다 — 농도를 깎는 것이 역할이다.

![[혈관작용펩타이드-rev_p024a.png|600]]
*NPR(natriuretic hormone receptors) 신호전달 기전도 (교안 p.24) — 위쪽 리간드 라벨을 보면 **ANP=BNP는 NPR-A(GC-A), CNP는 NPR-B(GC-B), ANP=CNP＞BNP는 NPR-C**로 간다. 왼쪽·가운데 두 수용체는 세포 안쪽에 청록색 **GC** 원이 달려 GTP를 cGMP로 바꾸고, 오른쪽 NPR-C만 GC가 없고 대신 **내포작용 → 펩타이드 분해 → 수용체 재활용** 고리가 돈다. 이 그림 하나로 "세 수용체 중 둘만 신호한다"가 정리된다.*

### 분해 경로 (p.25)
- **NEP 24.11 = neutral endopeptidase = neprilysin** — **고리 절단(ring cleavage)**, **신장·간·폐**에서 대사
- **IDE = insulin degrading enzyme** — **꼬리 절단(tail cleavage)**
  - ↳ 두 효소를 "고리를 자르느냐, 꼬리를 자르느냐"로 갈라 두면 된다. **고리가 활성 부위**이므로 고리를 자르는 neprilysin이 임상적으로 더 중요하다.
  - ↳ 소크라티브 20번 오답 ③이 "neprilysin은 이들의 분해를 **억제**한다"였다. 정반대다 — neprilysin은 **분해하는 효소**다. 그러니 **neprilysin을 억제하면 natriuretic peptide가 늘어난다**(교안 밖이지만 sacubitril이 정확히 이 원리로 만들어졌다).

![[혈관작용펩타이드-rev_p025a.png|600]]
*NPR 신호전달(좌)과 분해 경로(우) (교안 p.25) — 빨간 점선 오른쪽이 새로 추가된 부분이다. 초록 육각형 **NEP 24.11이 고리(ring)를**, 하늘색 마름모 **IDE가 꼬리(tail)를** 자른다. NEP 옆의 파란 글씨 "Kidney, Liver, Lung에서 대사됨"이 대사 장기 세 곳이다.*

![[0821_혈관작용펩타이드_박종선_gen_Natriuretic축.svg|700]]
*Natriuretic peptide 축 — 생산·신호·분해 (교안 p.23–26 재구성) — 위에서 아래로 **세 펩타이드 → 세 수용체 → cGMP/PKG → 두 가지 효과**로 내려오고, 맨 아래가 **분해 효소 두 개**다. 소크라티브 20번의 다섯 선지가 이 한 장에 전부 들어 있다 — ①은 cGMP 상자(PLC가 아니다), ③은 NEP 상자(억제가 아니라 분해다), ⑤는 맨 위 공통 고리다. 회색 점선 sacubitril은 교안 밖 참고다.*

### 임상 (p.26)
- **심부전 환자에서 ANP·BNP의 혈중 농도가 높다**
- **혈중 BNP 농도는 심부전 환자의 진단에 사용될 수 있다**
- 재조합 단백질 치료제로 사용:

| 약물 | 정체 | 상태 |
|---|---|---|
| **Carperitide** | 재조합 **ANP** | **일본**에서 승인·사용 중 |
| **Nesiritide** | 재조합 **BNP** | **급성 비대상성 심부전** 치료제로 허가 |
| **Ularitide** | 합성 **urodilatin** | 급성 심부전 대상 **임상시험 중** |

- ↳ "심부전에서 농도가 **높다**"가 처음엔 이상하게 들린다. 몸에 좋은 물질이 왜 병에서 올라가나 — 심실이 늘어나면(벽 긴장↑) 심근이 BNP를 뿜기 때문이다. 즉 **높은 BNP는 병의 원인이 아니라 병의 크기를 보여주는 눈금**이다. 그래서 진단 지표가 된다.
- ↳ 진단에 쓰는 것과 치료에 쓰는 것이 같은 분자라는 점도 여기서 정리된다 — **재보는 것은 BNP(진단), 넣어주는 것도 BNP(nesiritide, 치료)**. 이미 높은데 더 넣는 것이 모순처럼 보이지만, 내인성 농도로는 부족하기 때문에 약리학적 농도를 만들어 주는 것이다.

![[혈관작용펩타이드-rev_p026b.png|600]]
*Ularitide 투여 시 심박출계수(cardiac index) (교안 p.26) — 아래 범례가 placebo / 7.5 / 15 / **30 ng/kg/min** 네 군이다. 투여 후 **주황(30 ng/kg/min)이 가장 높이 올라가고 초록(placebo)이 가장 낮다** — 즉 용량이 클수록 심박출이 더 오른다. 교수님이 "cardiac index가 **농도 dependent하게 올라간다**"고 짚은 그래프다.*

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 **20번**의 정답은 **ANP/BNP/CNP 모두 17개 아미노산 이황화 고리**. 오답 네 개가 각각 다른 페이지의 사실을 뒤집은 것이라 한 문항으로 이 장 전체를 훑는다 — NPR-A는 **PLC가 아니라 GC**(p.24), 심부전에서 BNP는 **감소가 아니라 증가**(p.26), neprilysin은 **분해를 억제하는 게 아니라 직접 분해**(p.25), nesiritide는 **ANP가 아니라 BNP**(p.26).
> 🎙️ 교수님(마지막 당부): "Angiotensin 길항제 / vasopressin / natriuretic peptide — **약물 이름들을 구별해서 물어보는 문제**가 많이 나오는 건 아니지만 몇 개씩 가끔 나옵니다. **구별할 수 있을 정도만** 되면 좋겠습니다."

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## 6. 사례 연구 — ACE 억제제의 마른기침과 혈관부종
*p.28–29 · 소크라티브 N04 16번(p.29) · **25-13(p.29) · 25-39(p.29)***

### 증례 (p.28)
- 45세 남자, 검진에서 고혈압(**165/90**) 발견 → 두 번의 내원까지 지속
- **Hydrochlorothiazide** 처방 → 혈압이 내려갔지만 여전히 높음(**145/95**) → 대학병원 고혈압 센터로 의뢰
- 검사: **혈장 레닌 활성과 알도스테론 농도가 증가**되어 있음
- → **Enalapril로 교체** → 혈압 거의 정상화
- → 그러나 **수 주 뒤 계속되는 기침**과 **혈관부종** 징후 발생
  - ↳ 증례의 순서 자체가 논리다. 이뇨제를 썼는데 덜 들었고 **renin·aldosterone이 높다**는 것은 이 환자의 고혈압이 **RAS가 돌아가서 생긴 것**이라는 뜻이다. 그러니 RAS를 끊는 약으로 바꾸는 것이 맞고, 실제로 잘 들었다. 즉 **약을 잘못 고른 사례가 아니다.**
  - ↳ 부작용이 **수 주 뒤**에 나타났다는 것도 단서다. 즉시형 알레르기가 아니라 **bradykinin이 서서히 쌓여서** 생긴 축적성 반응이다.

### 해설 (p.29)

**① Enalapril은 어떻게 혈압을 하강시킬까?**
- → **angiotensin I이 angiotensin II로 변환되는 것을 차단**하여 혈압을 낮춘다

**② Enalapril은 왜 때때로 기침과 혈관부종을 유발할까?**
- → **전환효소(ACE)는 bradykinin을 불활성화시키기 때문에**, enalapril은 **bradykinin 수치를 증가**시켜 기침과 혈관부종 같은 유해작용을 유발

**③ 같은 유해작용 없이 RAS를 억제하는 다른 약은?**
- → **레닌 억제제**나 **ANG II 수용체 차단제(예: losartan)**를 사용하면 해결

- ↳ 세 질문이 2장의 그림 한 장에 그대로 대응한다. ①은 그림 **왼쪽 축**, ②는 **오른쪽 축**, ③은 **ACE보다 위(renin) 또는 아래(AT1)를 끊으면 오른쪽 축을 건드리지 않는다**는 이야기다.
- ↳ ARB가 기침을 안 일으키는 이유를 한 문장으로 — **kinin 축은 ACE 위에서 벌어지는 일인데, ARB는 그보다 한참 아래인 수용체에 붙기 때문이다.** 상류를 그대로 두었으니 bradykinin은 정상 속도로 분해된다.

> 🧠 이해 포인트 — **25년 시험이 같은 자리를 두 번 물었다.** 25-13(마른기침 + 입술 주위 부종의 병태생리)과 25-39(ACEi 기침과 관련된 생리활성물질)가 둘 다 p.29 사례 연구에서 나왔고, 소크라티브 16번도 같은 자리다. 여기에 25-11(enalapril의 강압 기전)까지 더하면 **이 강의에서 나온 25년 4문항 중 3문항이 ACE 한 효소에 관한 것**이다. 정리하면 물어볼 수 있는 각도는 세 가지뿐이다.
> ① **왜 혈압이 떨어지나** → Ang I → Ang II 전환 차단 (+ bradykinin 축적도 강압에 기여)
> ② **왜 기침·부종이 오나** → ACE = kininase II이므로 bradykinin이 분해되지 않고 축적 → 혈관 확장·투과성 증가
> ③ **그럼 무엇으로 바꾸나** → **ARB(losartan)** 또는 **renin 억제제**. Captopril로 바꾸는 것은 **같은 계열이라 아무 소용이 없다.**

> 💡 시험 포인트: 세 문항의 오답 유형이 거의 겹친다. 방향을 뒤집은 것(**Ang II가 축적되어서** / **aldosterone이 증가해서** — 둘 다 ACE 억제제로는 **감소**한다), 다른 물질을 끌어온 것(세로토닌·엔도텔린·류코트리엔은 **ACE의 기질이 아니다**), 대체약을 같은 계열로 준 것(**captopril → enalapril과 같은 ACE 억제제**). 판정 기준은 하나면 된다 — **ACE 억제제를 쓰면 Ang II와 aldosterone은 내려가고, bradykinin·substance P는 올라간다.**

| 계열 | 기전 | Bradykinin | 기침·혈관부종 |
|---|---|---|---|
| **ACE 억제제** (captopril·enalapril) | Ang I → II 전환 차단 | **분해 억제 → 축적** | **있다** |
| **ARB** (losartan 등 -sartan) | **AT1 수용체** 차단 | 영향 없음 | 없다 |
| **Renin 억제제** (aliskiren) | Renin 효소 억제 | 영향 없음 | 없다 |