# 약리학2 Coxib · Acetaminophen · DMARD · 통풍 (28장) — 강의 정리 (강의록 기반)

**교수:** 박종선
**강의 범위:** Coxib와 NSAID 선택(p.5–9) · DMARD 분류와 MTX · TNF-α 길항제 · JAK(p.13–33) · Acetaminophen과 NAPQI(p.35–39) · 통풍(p.44–49)
**강의 흐름:** 앞 강의에서 박아둔 한 줄 — **"효과는 COX-2, 위장관 부작용은 COX-1"** — 에서 그대로 출발한다. 그 문장이 참이라면 COX-2만 골라 막는 약이 있어야 하고, 그게 coxib다. 그래서 전반부는 coxib가 **무엇을 얻고 무엇을 잃었는지**를 rofecoxib의 퇴출로 확인한 뒤 "그럼 실제로는 무엇을 기준으로 고르나"(p.9)로 닫는다. 이어 NSAID로는 못 막는 관절 파괴 자체를 겨냥한 DMARD로 넘어가, cs·b·ts 세 갈래를 세우고 그 안에서 MTX와 TNF-α 길항제만 깊게 판다. 후반부는 항염증을 아예 포기한 대신 부작용도 버린 acetaminophen을 붙이고, 마지막으로 통풍을 **급성기와 만성 요산강하 두 국면**으로 갈라 끝낸다.
**핵심 키워드:** COX-1 · COX-2 · celecoxib · rofecoxib(VIGOR) · etoricoxib · polmacoxib · nonacetylated salicylate · csDMARD · bDMARD · tsDMARD · methotrexate · DHFR · 엽산 1 mg · leflunomide · TNF-α 길항제 5종 · infliximab · etanercept · certolizumab · 잠복결핵 · JAK-STAT · acetaminophen · NAPQI · glutathione · N-acetylcysteine · monosodium urate · colchicine · allopurinol · febuxostat · probenecid · pegloticase · rasburicase
**시험 포인트:** 25년 기출이 **6문항**으로 이 강의가 가장 무거운 축이다(coxib 2 · MTX 2 · 통풍 2). 소크라티브도 N05 6문항 + N06 6문항이 걸린다. 출제가 몰린 자리는 딱 넷 — **p.6 coxib의 손익표 · p.20 MTX와 엽산 · p.36 NAPQI–NAC · p.49 급성/만성 갈림**.

> **표기 규칙** — 일반 불릿과 표는 **교안 그대로**(시험 기준). `↳`는 그 항목이 왜 그런지 붙인 **부가 설명**, `> 🧠 이해 포인트`는 여러 항목을 하나로 꿰는 설명, `> 💡 시험 포인트`는 교안의 ★ 표시와 기출이 나온 자리다. 삽입된 그림은 대부분 **교안 원본 도해**이며 캡션에 교안 페이지를 달았고, 파일명에 `gen_`이 붙은 셋은 교안에 대응 도해가 없어 **새로 그린 것**이다.

> **이 정리본이 다루지 않는 구간** — p.1–4(표지·목차·piroxicam), p.8(sulindac·tolmetin — 25년 0문항, tolmetin의 "통풍에 효과 없음"은 p.9 자리에서 한 줄로 처리), p.10–12(RA 병태생리 — 결론 한 줄만 §2에), p.34, **p.40–43(인공감미료 곁가지 — 25년 0문항 · 소크라티브 0문항)**, p.50–53(사례연구). 시간을 쓰지 마라.
> 문항이 걸리지 않은 개별 DMARD(p.14–17, 21–24, 31–33)는 **버리지 않되 표 한 장으로 압축**했다 — 25-23·25-56·N06 15번의 **오답 선지 재료**로만 쓰이기 때문이다.

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## 1. Coxib — 무엇을 얻고 무엇을 잃었나
*p.5–9 · 소크라티브 N05 7번(p.5–7) · 6번(p.6) · 20번(p.6, 9, 35) · 4번(p.9, 35, 46) · **25-50(p.6) · 25-2(p.9)***

### Rofecoxib와 VIGOR — coxib가 무너진 자리
- Furanose 유도체 · 강력한 **COX-2 선택적** 억제제, 반감기 17시간 → 1일 1회
- celecoxib과 같이 **혈소판 응집에는 영향이 없다**
- → 다른 NSAID에 비해 **위장관 부작용이 적다**
  - ↳ 이 두 줄을 한 문장으로 이어 읽지 마라. 위장관 이득은 **COX-1을 보존해서** 생긴 것이고, 혈소판 무영향은 그 보존의 **다른 귀결**이다. 원인이 하나일 뿐 둘 사이에 인과는 없다.
- **심혈관 혈전위험으로 2004년 퇴출** — valdecoxib도 2005년 퇴출
  - ↳ 여기서 순서를 헷갈리면 안 된다. rofecoxib은 **부작용이 적어서** 각광받다가 **다른 부작용으로** 사라졌다. 위장관에서 얻은 것과 심혈관에서 잃은 것이 별개의 계정이라는 뜻이다.

![[0825_NSAID-02_박종선_p005a.png|600]]
*중대 혈전 사건 누적 발생률 — VIGOR (교안 p.5) — X축은 개월, Y축은 확인된 혈전사건의 누적 발생률(%). 위 실선이 rofecoxib, 아래 점선이 placebo이고 **시간이 갈수록 두 곡선이 벌어진다**(P=0.008). 이 벌어짐 하나가 2004년 퇴출의 근거다. 소크라티브 N05 7번의 배경.*

![[0825_NSAID-02_박종선_p005b.png|600]]
*심부전 · 폐부종 · 심근증 누적 발생률 (교안 p.5) — 같은 모양의 두 번째 그래프(P=0.004). 혈전만이 아니라 **심부전 쪽으로도** 갈라졌다는 것이 요점이다. "COX-2 선택성이 곧 안전을 뜻하지는 않는다"는 VIGOR의 교훈이 두 장의 그림에서 나온다.*

### 선택적 COX-2 억제제 — 무엇이 남았나 ★25-50 (p.6)
**Coxib 계열의 설계 의도**
- 위장관 · 콩팥 · 혈소판의 **구성성 COX-1은 건드리지 않고**, 염증부위에 **유도되는 COX-2만** 억제
- 해열 · 진통 · 항염증은 전통적 NSAID와 **유사**, 위장관 유해작용은 약 **절반** 수준
- 상용량에서 혈소판 응집에 영향이 없다 → 전통적 NSAID의 **심장보호효과가 없다**
- **콩팥에서 기본적으로 활성을 띠므로 콩팥 독성은 전통적 NSAID와 비슷하다**
  - ↳ 이 마지막 줄이 이 강의 전체에서 가장 많이 함정으로 쓰인다. COX-2는 염증에서만 유도되는 게 아니라 **콩팥에서는 원래부터 켜져 있다.** 그래서 "COX-2만 막았으니 콩팥은 안전하다"가 성립하지 않는다.

| 항목 | 전통적 NSAID 대비 |
|---|---|
| 해열 · 진통 · 항염증 | **유사** (강해지지 않는다) |
| 위장관 유해작용 | **약 절반 수준** ← 유일한 이득 |
| 혈소판 응집 · 심장보호 | **없다** → 심혈관 위험 |
| 콩팥 독성 | **비슷하다** (제거되지 않는다) |
| 간독성 | 낮다는 근거 없음 — lumiracoxib은 **간부전**으로 철수 |

**시장에서 사라진 약물 / 남은 약물**
- Rofecoxib(2004, 심혈관 혈전) · Valdecoxib(2005) · Lumiracoxib(2007 호주, 간부전)
- **2025년 현재 국내 사용 coxib 3종 — Celecoxib · Etoricoxib · Polmacoxib**
- → 현재로서는 전통적 NSAID 중 **coxib를 1차 선택약으로 쓸 근거는 없다**

> 🧠 이해 포인트 — **coxib를 "장부"로 읽어라.** 위 표는 외울 목록이 아니라 손익계산서다. COX-1을 살려두는 대가로 **위장관 계정에서만 이익이 났고**, 그 COX-1을 살려둔 바로 그 이유(혈소판 TXA₂ 유지)가 **심혈관 계정에서는 손실**이 됐다. 이익과 손실이 같은 뿌리에서 나온다는 것이 핵심이다. 그리고 콩팥 계정은 **거래 자체가 없었다** — 콩팥의 COX-2는 원래 켜져 있으니 COX-2를 막는 순간 전통적 NSAID와 똑같이 맞는다. 세 계정 중 이익은 하나, 손실은 하나, 무변동이 하나. 이 구도만 잡으면 25-50과 소크라티브 6번이 같은 문항이 된다.

### Etoricoxib · Polmacoxib · 기타 — 이름만 갈라두면 되는 것들 (p.7)
- **Etoricoxib (ARCOXIA)** — 제2세대(bipyridine 유도체), **coxib 중 COX-2 선택성이 가장 높다**. 83% 흡수, 반감기 20–26시간 → 1일 1회. 골관절염 60 mg / RA 90 mg / 급성 통풍관절염 120 mg
  - ↳ **Diclofenac과 구조가 유사** → 간기능을 신중히 검사하고 고혈압 환자에서 사용을 제한한다. "구조가 닮으면 부작용도 닮는다"의 교과서적 예다.
- **Polmacoxib (ACELEX)** — 2015년 국내 승인된 **국내개발 신약** COX-2 억제제(골관절염)
- **Apazone(azapropazone)** — 전통적 NSAID이면서 **강력한 요산배설 촉진제** → 통풍에도 쓴다
- **Nimesulide (MESULID)** — **coxib가 아니라 sulfonanilide 화합물**인데 celecoxib과 유사하게 COX-2 선택적, 위장관 유해작용 빈도가 매우 낮다
  - ↳ 소크라티브 7번의 오답이 정확히 이 구조를 노렸다. "COX-2 선택적"과 "coxib 계열"은 **같은 말이 아니다.** meloxicam(oxicam) · etodolac(acetic acid) · nabumetone(비산성 prodrug)도 COX-2 쪽으로 기울지만 coxib는 아니다.

### NSAID의 임상약리학 — 무엇을 기준으로 고를까 ★25-2 (p.9)
- ASA를 포함한 모든 NSAID는 **몇 가지 예외를 빼면 효능이 서로 비슷하다**
- 예외: **tolmetin은 통풍에 효과가 없고**, ASA는 indomethacin에 비해 강직성 척추염에 효과가 떨어진다
- → 따라서 실제 선택은 **독성과 비용 대 효과**를 기준으로 한다

| 환자 상황 | 선택 |
|---|---|
| **신기능부전** | **Nonacetylated salicylates**가 가장 좋다 |
| **위장관 출혈 고위험** | **선택적 COX-2 억제제(celecoxib)** |
| NSAID를 계속 써야 할 때 | **omeprazole 또는 misoprostol** 병용 |

- ※ misoprostol은 **PGE1 유사체로 위점막을 보호**하는 약이며 PPI(omeprazole)와는 기전이 다르다
- ※ 선택적 COX-2 억제제는 상대적으로 고가이며, 심혈관 위험이 있는 환자에서는 신중히 선택한다

> 🧠 이해 포인트 — **"축이 하나만 살아남는다"가 이 교수님의 vignette 문법이다.** 25-2를 그대로 따라가 보면 안다. 문제는 **위궤양 + 신기능 저하** 두 축을 동시에 던진다.
> **콩팥 축** — 정답은 원래 nonacetylated salicylate지만 선지에 없다. 게다가 p.6이 못 박은 대로 **coxib도 콩팥 독성은 전통적 NSAID와 비슷하다.** 즉 naproxen·celecoxib·ibuprofen·indomethacin·diclofenac 다섯이 콩팥에서는 **전부 동등**하다 → 이 축으로는 아무것도 못 가른다.
> **위장관 축** — 여기서만 celecoxib이 홀로 튄다(유해작용 약 절반). 그래서 답이 celecoxib이 된다.
> 즉 두 축을 준 다음 **한 축을 일부러 무력화**하고 남은 축으로 답을 정하게 만드는 구조다. 이 강의뿐 아니라 25년 vignette 전체에서 반복되니, 축이 두 개 이상 보이면 **"어느 축이 죽었나"를 먼저 찾아라.**

> 🧠 이해 포인트 — **같은 재료로 방향을 뒤집은 것이 소크라티브 20번이다.** 이쪽은 **소화성 궤양 + 심근경색** 병력을 함께 준다. 25-2에서는 죽은 축이 콩팥이었지만, 여기서는 두 축이 **살아 있으면서 서로 반대**를 가리킨다 — 위장관은 coxib로, 심혈관은 coxib를 피하라고. 어느 한쪽만 해결하는 선지는 전부 오답이 되고, 정답은 **"위장관 위험은 낮추나 심혈관 위험이 있으니 최단기간 최소가능용량으로"**가 된다. 교안의 결론(「coxib를 1차 선택약으로 쓸 근거는 없다」)이 그대로 정답 문장이다.

> 💡 시험 포인트: 🎙️ 교수님: **"대부분 효과는 COX-2로, 부작용 — 위장관 부작용은 COX-1 때문에 생깁니다."** — 이 한 줄이 §1 전체의 축이다. coxib의 존재 이유(COX-1을 살린다)와 한계(COX-1을 살린 대가로 심장보호를 잃고, 콩팥은 애초에 COX-2 소관이라 그대로다)가 전부 여기서 파생된다.
> 🎙️ 교수님: **"2025년 현재 국내에서 사용되는 coxib 3종 — celecoxib, etoricoxib, polmacoxib. Coxib를 1차 선택약으로 쓸 근거는 지금으로서는 없다."** — 퇴출 3종(rofecoxib 2004 · valdecoxib 2005 · lumiracoxib 2007 간부전)과 생존 3종을 짝으로 외워라. 소크라티브 7번이 그대로 이것이다.

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## 2. DMARD — 병의 경과 자체를 바꾸는 약
*p.13–33 · 소크라티브 N06 15번(p.13, 30) · 16번(p.20, 30) · 17번(p.28–29, 33) · **25-23(p.20) · 25-56(p.20)***

### NSAID vs DMARD, 그리고 세 갈래 분류 ★N06 15번 (p.13)
- 류마티스 관절염은 인구의 약 1%가 앓는 자가면역질환 — **초기부터 DMARD를 쓰는 것이 현재의 경향**
- 병태생리 4단계(p.11): 만성염증성관절염 → 활막증식 → 염증세포침윤 → 관절변형
  - ↳ **연골의 기계적 마모가 아니라 활막의 자가면역 염증이 출발점**이다. 이 한 줄이 §2 전체의 전제다 — 출발점이 면역이니 치료도 면역을 겨냥하고, 그래서 DMARD의 부작용이 전부 "감염 위험 증가"로 모인다.

| 구분 | NSAID | DMARD |
|---|---|---|
| 작용 | 증상호전 — 염증·동통 감소, 관절기능 보존 | **병의 경과 자체를 수정** |
| 골·연골 파괴 | 진행을 막지 못한다 | 진행을 **지연 또는 억제** |
| 효과발현 | 수시간~수일 | **6주~6개월** |

- → 효과가 나타나기까지 6주~6개월이 걸리므로, 염증을 빨리 잡기 위해 **glucocorticoid를 단기간 함께** 쓰기도 한다
  - ↳ 이 한 줄이 §2의 뼈대다. DMARD는 느리다. 그 느림이 곧 "그동안 무엇으로 버티나"라는 문제를 만들고, 답이 NSAID와 glucocorticoid다.

![[0825_NSAID-02_박종선_gen_DMARD계통도.svg|760]]
*DMARD 계통도 (교안 p.13 표 + p.26–31을 한 장으로 재구성) — **§2 전체의 지도.** 왼쪽 cs는 화학합성 저분자라 광범위하게 면역을 누르고, 가운데 b는 항체·융합단백이라 **분자 하나를 콕 집어** 겨냥하며(그래서 전부 주사), 오른쪽 ts는 다시 저분자로 돌아왔지만 표적이 **세포 안**(JAK-STAT)이라 경구가 가능하다. 소크라티브 N06 15번은 이 세 칸 중 어디에 속하는지만 물었고, 오답은 전부 cs·b 칸에서 가져왔다. 맨 아래 노란 띠 두 줄(6주~6개월 / 감염 위험·잠복결핵)이 세 갈래에 공통이다.*

- **csDMARD** — Methotrexate(1차 선택), azathioprine, leflunomide, hydroxychloroquine · chloroquine, sulfasalazine, cyclosporine · tacrolimus
- **bDMARD** — TNF 길항제 5종(adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab), abatacept, rituximab, tocilizumab, IL-1 길항제(anakinra, canakinumab, rilonacept)
- **tsDMARD** — JAK 억제제: **baricitinib, tofacitinib, upadacitinib**

### 문항이 걸리지 않은 열둘 — 오답 선지용으로만 (p.14–24, 31–33)
출제는 MTX와 TNF-α에 몰려 있다. 나머지는 **"이건 무슨 계열이고 표적이 뭔가"**만 구분할 수 있으면 된다. 실제로 25-23의 오답 ④·⑤(IL-1 수용체 억제 / T세포 억제)와 25-56의 오답 ①·③(prednisolone / sulfasalazine)이 전부 아래 표에서 나왔다.

| 약물 | 표적 · 기전 | 기억할 한 줄 |
|---|---|---|
| Cyclophosphamide | 활성 대사물이 DNA 교차결합, T·B세포 30–40% 억제 | **출혈성 방광염** · 골수억제 · 불임 |
| Cyclosporine | IL-1 · IL-2 수용체 생성 억제 | **현저한 신장 독성** · 잇몸증식증 · 다모증 |
| Leflunomide | 활성대사물 A77-1726이 **dihydroorotate dehydrogenase** 억제 → 피리미딘 합성 차단 | 반감기 **19일** · 설사 25% · MTX와 병용 가능 |
| Mycophenolate mofetil | Cytosine monophosphate dehydrogenase 억제 | SLE 신장질환 · RA 근거는 아직 부족 |
| Rituximab | 항 **CD20** → B림프구 세포독성·세포자멸사 | TNF 억제제 무효 시 **MTX와 병용** |
| Sulfasalazine | 장내세균이 **5-ASA + sulfapyridine**으로 절단, RA에는 sulfapyridine이 효과 | **30%가 독성으로 투약 중지** · 남성 가역적 불임 |
| Tocilizumab | 항 **IL-6 수용체** 항체 | IL-6 억제 시 **CYP450 활성 증가** → 기질 약물 재조절 |
| Abatacept | CTLA-4 + IgG1 융합단백 → CD80/86 선점 → **CD28 차단** | 어떤 약물과도 병용 가능 · 반감기 13–16일 |
| Azathioprine | 6-thioguanine을 통해 작용, **TPMT 의존적** | 골수억제 |
| Hydroxychloroquine · chloroquine | 원래 항말라리아제, T세포 반응·chemotaxis 억제 | 반응까지 **3–6개월** · **안구 독성 → 정기 안과 검진** |
| Anakinra · canakinumab · rilonacept | IL-1 축 차단 | IL-1은 **파골세포를 활성화**해 골흡수·연골 파괴 |
| Glucocorticoid (p.33) | PLA2 억제 → 아라키돈산 방출 저해, COX-2 발현 억제 | 관절염 환자 **60–70%가 사용**(prednisone) · 장기 복용 시 **골절·감염·백내장** |

- **병합요법**(p.32): MTX 병용 시 효과 증가 — cyclosporine, chloroquine·hydroxychloroquine, leflunomide, **infliximab·adalimumab·etanercept·rituximab**(생물제제는 반감기가 늘고 자가항체 생성이 억제된다) / MTX 병용 효과가 **없는** 약 — **azathioprine, auranofin, sulfasalazine**
  - ↳ 25-56의 오답 ③이 정확히 이 목록에서 나왔다. Sulfasalazine은 "MTX와 병용해도 효과가 없는 약"으로 교안이 따로 분류해 둔 것이다.

### Methotrexate — 이 강의에서 25년이 두 번 물은 자리 ★25-23 · 25-56 (p.20)
**류마티스 관절염 1차 선택 DMARD** — 합성 항대사물질, 환자의 50–70% 이상에서 **저용량**으로 사용

**작용기전**
- NSAID나 glucocorticoid에 반응하지 않는 RA에 사용
- **Dihydrofolate reductase(DHFR) 억제** → FH2가 FH4로 환원되지 못한다
- **AICAR transformylase** 활성 억제, **thymidylate synthase** 활성 억제
- → 중성구 · 대식세포 · 수지상세포 · 림프구의 **염증작용 억제**

![[0825_NSAID-02_박종선_p020a.png|600]]
*엽산 대사 경로에서 MTX의 작용 지점 (교안 p.20) — 위쪽 붉은 **MTX** 상자에서 화살표가 아래로 갈라지며 그 아래 다이아몬드가 **Dihydrofolate réductase**다. MTX가 이 자리에 앉아 **FH2 → FH4** 환원을 막는다는 것이 그림의 전부이고, **25-23의 정답이 정확히 이 다이아몬드**다. 아래쪽 dUMP → thymidylate synthase → dTMP → DNA 줄기는 하류 지점으로, 교안 본문의 "thymidylate synthase 억제"가 이 자리다.*

**약동학 / 부작용**
- 경구 투여 시 약 **70% 흡수**, 대부분 소변으로 배설(일부 담즙), 혈청 반감기 **6–9시간**
- **1주 15 mg 시작**, 4주 간격 2.5–5 mg 증량(최대 **30 mg/주**)
- **구역 · 구내궤양이 가장 흔하고 간독성이 잦다 — 엽산 1 mg/일 병용으로 경감, 임산부 금기**

> 🧠 이해 포인트 — **왜 엽산을 같이 주면서 효과는 안 죽는가.** 언뜻 모순이다. MTX는 엽산 길항제인데 엽산을 주면 약을 무력화하는 것 아닌가.
> 답은 **용량과 세포의 차이**에 있다. RA에 쓰는 MTX는 항암 용량이 아니라 **저용량**이고, 1 mg/일의 엽산은 정상 세포의 엽산 풀을 겨우 복구시키는 정도다. 그래서 **증식이 빠른 조직**(구강점막·골수·간세포)에서 오는 결핍 증상만 덜어내고, 항류마티스 효과는 유지된다.
> 그리고 부작용 목록을 보면 전부 **엽산 결핍 그 자체의 얼굴**이다 — 구역·구내궤양·탈모·골수억제. 부작용을 외울 필요가 없고 "엽산이 모자라면 어디가 먼저 망가지나"만 생각하면 된다. 임산부 금기도 같은 뿌리다(엽산은 신경관 형성에 필수).
> 25-23은 **기전**(DHFR), 25-56은 **그 기전의 뒷면**(엽산 보충)을 물었다. 한 장에서 두 문항이 나온 셈이다.

> 💡 시험 포인트: NSAID와의 상호작용 방향을 뒤집지 마라. 🎙️ 교수님: **"methotrexate, sulfonylurea가 혈장단백 결합부위의 치환으로 독성이 증가할 수 있습니다."** — NSAID는 MTX를 알부민에서 밀어내 **유리 농도를 올린다** = 독성 증가. 25-56의 오답 ② naproxen이 정확히 이 방향을 노렸다. "MTX 부작용을 줄이려고 NSAID를 준다"는 정반대다.

### TNF-α 길항제 5종 — 구조가 곧 성질 ★N06 17번 (p.26–29)
- TNF-α는 RA 관절에서 **가장 중요한 염증 사이토카인**이다

![[0825_NSAID-02_박종선_p026a.png|600]]
*TNF-α 차단에 의한 대식세포 · T세포 기능 억제 (교안 p.26) — 왼쪽 사이토카인 목록(IL-6·12·15·18·TNF)에서 CD4+ T세포와 대식세포로 이어지고, **두 세포에서 나온 굵은 화살표가 모두 가운데 TNF로 수렴**한다. 즉 TNF가 병목이다. 거기서 IL-1으로 넘어가 오른쪽 **Bone and cartilage destruction**으로 간다. 왜 TNF 하나를 막는 것이 관절 파괴를 막는지가 이 수렴-확산 모양에 다 있다.*

| 약물 | 구조 | 붙는 사실 |
|---|---|---|
| **Adalimumab** | 완전 인간 단클론항체 | 피하주사, 반감기 10–20일. **MTX 병용 시 청소율 40% 이상 감소** |
| **Golimumab** | 사람 단클론항체, TNF-α 친화력 높음 | 반감기 14일. **MTX 병용 시 golimumab 혈청농도 상승** · **치료 전 잠복결핵 검사 필수** |
| **Infliximab** | **키메라**(마우스 25% + 사람 75%) | 정맥주입. 간헐요법 시 최대 **62%에서 항키메라항체** → **MTX 병용 시 현저히 감소** |
| **Etanercept** | 재조합 **융합단백**(p75 수용체 + IgG1 Fc) | **TNF-α 2분자와 결합**, 반감기 4.5일(가장 짧다). 70% 이상이 MTX와 병용 |
| **Certolizumab** | **PEG 결합 Fab** — **Fc가 없다** | 보체결합·ADCC가 없다. 반감기 약 14일. 성인 **크론병**에도 사용 |

![[0825_NSAID-02_박종선_p029a.png|600]]
*TNF-α 길항제의 구조 비교 (교안 p.29) — 다섯 분자를 **모양만** 보면 된다. adalimumab·golimumab은 온전한 Y자(전부 사람), infliximab은 같은 Y자인데 **가변부만 색이 다르다**(마우스 25%), etanercept은 Y자가 아니라 **막대 2개 + Fc**(수용체 융합단백), certolizumab은 **위쪽 팔만 남고 아래에 초록 PEG 덩어리**(Fc 없음). 교안이 못 박은 대로 **구조 차이가 반감기 · 면역원성 · 투여경로를 결정한다** — Fc가 없으면 보체 기능이 없고, PEG를 달면 반감기가 는다.*

> 🧠 이해 포인트 — **"왜 하필 잠복결핵인가"를 알면 이 문항은 안 틀린다.** TNF-α는 염증만 일으키는 나쁜 분자가 아니라 **육아종(granuloma)을 유지해 결핵균을 가둬 두는** 역할을 한다. 그 벽을 허무는 약이 TNF 길항제이므로, 잠자던 결핵이 **재활성화**된다.
> 그래서 교안이 이 검사를 golimumab 항목(p.28)과 사례연구·요약(p.52–53)에서 **세 번** 반복한다. 소크라티브 17번의 오답들은 전부 **다른 약의 검사 항목**을 가져온 것이다 — 요산은 통풍약, 골밀도는 glucocorticoid(p.33 「장기 복용 시 골절·감염·백내장」), 크레아티닌 청소율은 NSAID·MTX(소변 배설). TNF 길항제는 **단백질 제제라 콩팥 배설이 문제되지 않는다**는 점까지 붙여두면 ⑤도 깔끔히 잘린다.
> 🎙️ 교수님: **"면역세포 기세를 낮추는 거라서 감염 위험이 증가하는 게 대부분의 부작용이라고 생각하시면 됩니다."** — 생물학적 제제의 부작용은 개별로 외울 것이 아니라 이 한 문장으로 묶인다.

### 표적합성 DMARD — JAK 억제제 (p.30)
- **Janus kinase** = 세포 내 티로신 인산화효소, **JAK1 · JAK2 · JAK3 · TYK2** 4종
- 전사인자 **STAT를 인산화** → interferon 같은 cytokine 발현을 매개해 면역세포를 활성화
- → JAK 억제제는 **JAK-STAT 신호전달을 차단하는 경구 저분자 tsDMARD**
- **생물학적 DMARD나 다른 JAK 억제제와는 병용투여하지 않는다**
- **Baricitinib**(OLUMIANT) JAK1·JAK2, 1일 1회 4 mg / **Tofacitinib**(XELJANZ) 치료용량에서 JAK1·JAK3, 1일 2회 5 mg / **Upadacitinib** JAK1 선택적
  - ↳ bDMARD와 tsDMARD를 가르는 실질적 기준은 **경구인가 주사인가**다. 항체는 단백질이라 먹으면 소화되므로 반드시 주사이고, JAK 억제제는 저분자라 먹을 수 있다. 그리고 저분자여야만 **세포 안**으로 들어가 신호전달을 건드릴 수 있다 — 표적이 세포 안이라는 사실과 경구라는 사실이 같은 원인에서 나온다.

> 💡 시험 포인트: N06 15번은 **"tsDMARD가 무엇인가"** 한 가지만 물었고 답은 **JAK 억제제 3종**이다. 오답은 cs(MTX·azathioprine / sulfasalazine·hydroxychloroquine)와 b(adalimumab·etanercept / anakinra·canakinumab)에서 골고루 가져왔으니, 셋 중 어디에 속하는지 **약 이름만 보고 즉답**할 수 있어야 한다. 접미사가 도움이 된다 — **-mab · -cept = b**, **-tinib = ts**, 나머지 화학명 = **cs**. 다만 **anakinra만 예외**다 — 접미사가 없는 재조합 단백질이지만 어엿한 **b**DMARD(IL-1RA)이고, 15번의 오답 ③이 정확히 이 예외를 노렸다.

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## 3. Acetaminophen — 항염증을 버리고 얻은 것, 그리고 NAPQI
*p.13, 35–39 · 소크라티브 N05 9번(p.13, 35) · 10번(p.36, 39)*

### 왜 이 약만 다른가 (p.35)
- 항염증 효과가 **필요하지 않은** 경우와 중등도 동통 치료에 가장 중요한 약물
- phenacetin · acetanilid의 활성 대사물 — **말초 COX 억제효과가 낮아 항염증 작용이 약하다**
- → **단독으로 RA를 치료하기에는 부적절**(항염증 작용이 미약)
- 혈장단백으로부터 타 약물을 치환하지 않고, **위장장애 · 혈소판 응집 · 요산 배설에 대한 영향이 모두 경미**
- 경구 후 30–60분에 최고 혈중농도, 혈장 반감기 약 **2시간**

**ASA 대신 AAP를 선택하는 상황**

| 항목 | 내용 |
|---|---|
| **Reye 증후군** | 발생 위험이 있는 환자 |
| **통풍 치료 중** | 요산배설 촉진제 복용 |
| **항응고제 사용** | 출혈 위험 회피 |
| **위궤양 · 출혈경향** | 위장 자극 최소화 |

> 🧠 이해 포인트 — **이 표는 네 줄이 아니라 한 줄이다.** 네 상황 전부 **"NSAID의 부작용 축 하나가 문제가 되는 자리"**이고, AAP는 그 축들에 대해 전부 **영향이 경미**하다. 위 불릿의 「위장장애 · 혈소판 응집 · 요산 배설에 대한 영향이 모두 경미」가 표의 아래 세 줄과 정확히 1:1로 대응한다. 첫 줄 Reye만 별개 축(바이러스 질환 + 20세 이하)이다.
> 그래서 인과를 뒤집은 함정이 잘 나온다 — AAP를 통풍 환자에게 쓰는 이유는 **요산 배설을 촉진해서가 아니라, 요산배설촉진제의 작용을 방해하지 않아서**다. 소크라티브 9번 오답 ③이 정확히 이 뒤집기였다.
> 그리고 「항염증이 약하다」는 성질 하나가 **위의 모든 이점을 낳은 원인**이다. 이득과 한계가 같은 뿌리라는 구조는 §1의 coxib와 똑같다.

### 과량 복용 — NAPQI와 N-acetylcysteine (p.36)
**정상 대사**
- 치료량의 **90–100%는 첫날 소변 배설** — **glucuronide 60% · sulfate 35% · cysteine 3%**

**간독성의 기전**
- 과량 복용 시 간에서 대사체 **N-acetyl-p-benzoquinone imine(NAPQI)**이 축적
- **포합 능력이 포화되면 CYP450 경로의 비중이 커져** NAPQI 생성이 늘어난다
- **glutathione이 고갈되면 NAPQI가 간조직 단백의 -SH 기와 반응 → 심한 간괴사**

**처치**
- 구토 유발 · 위세척, 중독 **1일 이내 N-acetylcysteine 경구투여**

![[0825_NSAID-02_박종선_p036a.png|600]]
*아세트아미노펜 대사와 간독성 경로 (교안 p.36) — **가지가 두 개**라는 것만 보면 된다. 위 Acetaminophen에서 왼쪽 초록(포합 대사 — sulfate·glucuronide)과 오른쪽 갈색(CYP450 → NAPQI)으로 갈라지고, 왼쪽은 glutathione 포합을 거쳐 **무독성 배설**로, 오른쪽은 GSH가 고갈되면 빨간 상자 **간세포 괴사**로 간다. 맨 아래 붉은 문장이 정답 그 자체다 — **★ N-acetylcysteine은 glutathione을 보충해 NAPQI를 중화한다.** 소크라티브 N05 10번이 이 한 장이다.*

> 🧠 이해 포인트 — **용량이 갈래를 바꾼다.** 두 경로는 늘 함께 돌아간다. 치료량에서는 포합(왼쪽)이 95%를 처리하고 CYP450(오른쪽)으로 새는 소량의 NAPQI는 glutathione이 즉시 잡아 없앤다 — **아무 일도 안 일어난다.**
> 과량에서 무너지는 순서가 정해져 있다. ① 포합 효소가 **먼저 포화**된다 → ② 갈 곳을 잃은 약이 CYP450 쪽으로 몰린다 → ③ NAPQI가 쏟아진다 → ④ glutathione이 **소모되어 바닥난다** → ⑤ 그제야 NAPQI가 간세포 단백의 -SH기를 공격한다.
> 그러면 해독제가 왜 N-acetylcysteine인지가 자동으로 나온다. **cysteine이 glutathione의 재료**이므로, 바닥난 ④를 다시 채워 ⑤가 일어나기 전에 막는 것이다. "1일 이내"라는 시간 제한도 여기서 나온다 — 이미 ⑤가 끝난 뒤에는 채워도 늦다.
> 같은 논리로 **음주자 · 만성 간질환자 · 영양 결핍**이 왜 위험한지도 풀린다. 알코올은 CYP450을 유도해 오른쪽 갈래를 키우고, 영양 결핍은 glutathione 재고 자체를 줄여 놓는다. 두 조건 모두 **더 낮은 용량에서 ④에 도달**한다.

### 넘지 말아야 할 선, 그리고 ER (p.37–39)
- **4,000 mg** — 타이레놀 500 mg 기준 하루 최대 **8알**
- **3,900 mg** — 타이레놀 이알 650 mg 기준 하루 최대 **6알**
- 소아는 나이 · 체중에 맞춰 1회 40–480 mg, 24시간에 **5회를 넘기지 않는다**
- 감기약 · 종합진통제에도 AAP가 들어 있어 **모르는 사이 중복 복용**하기 쉽다 → 환자 교육 시 **'성분명 확인'**
- **ER = Extended Release**(서방정)이지 Emergency가 아니다 — 650 mg으로 약효 약 **8시간**, 일반정 500 mg은 약 **4시간**

![[0825_NSAID-02_박종선_p038a.png|600]]
*타이레놀 ER의 녹는 과정 (교안 p.38) — 위 줄의 일반정 500 mg은 화살표를 지나면 **점으로 전부 흩어진다**(전량 즉시 흡수). 아래 줄의 ER 650 mg은 절반만 점이 되고 **알약 모양이 그대로 남아 있다** — 이중층 구조로 속효층이 먼저 녹고 서방층이 서서히 방출된다는 뜻이다. 325 mg 즉시 + 325 mg 서서히 = 복용 간격을 8시간으로 늘린다. 함량이 다르니 **하루 최대 알 수가 8알과 6알로 갈리는** 근거가 이 그림이다.*

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 9번은 **"항염증이 없다"**를, 10번은 **"NAPQI → GSH 고갈 → 간괴사, 해독제 NAC"**를 물었다. 10번의 오답이 특히 정교하다 — ② 중탄산나트륨은 **salicylate 중독**의 처치, ③ 메트헤모글로빈혈증은 AAP의 부작용으로 실재하지만(전구체 **phenacetin**에서 더 뚜렷) **과량 간독성의 기전은 아니다.** 참인 사실을 엉뚱한 병태에 붙이는 방식이니 "이 문장이 참인가"가 아니라 **"이 문장이 지금 묻는 것에 대한 답인가"**를 봐야 한다.
> 🎙️ 교수님: **"최대 용량은 4 g, 4000 mg. 타이레놀 500 mg 기준으로 최대 8알, 타이레놀 ER 기준으로는 650 mg이니까 최대 6알. 그래서 이거를 넘어가면 실려요, 병원에."** — 치료용량과 중독용량의 간격이 좁다는 것이 이 약의 전부다.
> ※ N05 9번 오답 ④(「RA 1차 약이다」)의 판정 근거는 §2의 p.13이다 — **RA의 1차 DMARD는 methotrexate**다.

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## 4. 통풍 — 급성기와 만성기를 절대 섞지 마라
*p.44–49 · 소크라티브 N06 13번(p.44–49) · 19번(p.44–45, 49) · 18번(p.47, 49) · **25-37(p.47) · 25-17(p.49)**[^1]*

### 통풍은 어떤 병인가 (p.44)
- 관절과 연골에 **monosodium urate가 침착**되어 급성 관절염이 재발하는 **가족성 대사질환**
- **과요산혈증이 선행요건이나 반드시 통풍이 되지는 않는다** — 대부분 **배설 장애**에 기인
- 대부분의 포유동물은 **uricase**가 있어 수용성인 **allantoin**으로 전환하지만, **사람에게는 이 효소가 없다**

**급성 통풍성 관절염의 과정**
요산 결정 → **활막세포(synoviocyte)가 탐식** → PG · 용해소체 효소 · **IL-1** 분비 → **다형핵 백혈구 / 단핵포식세포가 관절강 내로 이동** → 염증 증폭
- → **백혈구 활성화의 여러 과정을 억제하는 약물이 가장 효과적이다**

**치료 목적 세 가지** — ① 발작 해소 ② 재발 방지 ③ 결석 예방

![[0825_NSAID-02_박종선_p044a.png|600]]
*급성 통풍성 관절염의 기전 (교안 p.44) — 파란 마름모(urate crystal)가 활막세포에 탐식되면서 **Enzymes · IL-1 · PG**가 나오고 PMN과 MNP가 몰려드는 그림이다. 왼쪽 위 **Colchicine 상자에서 나온 ⊖ 화살표가 PMN 쪽을 막고**, 오른쪽 아래 **Indomethacin·phenylbutazone의 ⊖ 두 개가 PG 쪽을 막는다.** 두 약이 **같은 연쇄의 서로 다른 마디**를 끊는다는 것이 이 그림의 요점이고, 소크라티브 19번(colchicine의 기전)이 여기서 나왔다.*

![[0825_NSAID-02_박종선_gen_요산대사와작용점.svg|780]]
*요산 대사와 통풍 약물의 작용점 (교안 p.44–49를 한 장으로 재구성) — 위 가로줄이 **purine → hypoxanthine →(XO)→ xanthine →(XO)→ uric acid**이고, XO 화살표 두 개에 **allopurinol · febuxostat**가 붙는다. 오른쪽 끝 uricase 화살표는 사람에게 없어서 **pegloticase · rasburicase**가 대신 놓아준다. 아래로 갈라지는 두 갈래가 핵심이다 — 왼쪽 **신장 재흡수**(probenecid가 막는다)와 오른쪽 **관절 침착 → 활막세포 탐식 → 백혈구 유입**(NSAID가 PG를, colchicine이 백혈구 이동을 막는다). 맨 아래 네 상자가 소크라티브 13번의 답 구조 그대로다 — **생성 억제 / 배설 촉진 / 분해 / 염증만 차단**.*

### 급성기 — Colchicine과 NSAID ★25-17 (p.45–46)
**1. Colchicine — 급성 통풍 발작 완화, 항염증 알칼로이드**
- **Tubulin과 결합하여 미세소관(microtubule) 중합 과정을 억제** → 세포분열 억제
- → **백혈구의 운동성 소실**(이동 및 탐식 작용 억제)
- **LTB4 생성 억제** — 치료 농도범위가 좁아 현재는 **제2차 요법제**
- **요산 배설 · 혈중 요산 농도에는 영향이 없다** — **가족성 지중해열** 예방에도 사용
- 급성 발작 시 **0.5–1.2 mg을 1–2시간마다 반복**(통증 소실 또는 **설사 시 중단**)
- 경구 흡수 양호(0.5–2시간 최고농도), 대부분 대변 배설 — **출혈성 위장염에 의한 설사**, 혈액 장애, 간·신 손상

**2. 통풍에 쓰이는 NSAID**
- **Indomethacin** — PG 생성 억제 + **요산 결정 탐식 작용도 억제**
- → 통풍 초기와 colchicine이 성공적이지 못할 때 **대체 약물**
- **ASA · salicylate · tolmetin을 제외한** 모든 NSAID가 급성 통풍성 관절염에 사용 가능
  - ↳ 제외 이유가 각각 다르다. **ASA는 저용량에서 오히려 요산 배설을 억제**하고(고용량에서만 배설을 늘린다), **tolmetin은 §1 p.9에서 본 대로 애초에 통풍에 효과가 없다.**

### 만성기 — 요산을 낮추는 세 가지 방법 ★25-37 (p.46–48)
**3. Probenecid — 배설 촉진**
- **요산 배설 촉진 약물**(uricosuric agent), **정상 신기능**을 가진 사람에서 예방 목적
- 근위세뇨관에서 분비되므로 **다른 유기산의 분비를 경쟁적으로 억제**
- → **penicillin의 세뇨관 분비를 억제 → PC 혈중·CNS 농도를 높이는 보조요법**(indomethacin·MTX의 분비도 억제)
  - ↳ 이 "부작용 아닌 부작용"이 시험에 나온다. 요산과 penicillin은 둘 다 유기산이고 **같은 운반체를 놓고 경쟁**한다. 그래서 요산을 밀어내려는 약이 penicillin도 붙잡아 둔다.

**4. Allopurinol — 생성 억제, 통풍 치료의 표준 치료제**
- **요산 생성 억제제(xanthine oxidase inhibitor)** — purine의 신생합성을 감소, colchicine과 병용
- 만성 결절성 통풍에 사용 — **초기 100 mg, 매주 100 mg씩 최고 800 mg까지 증량**
- → **6-mercaptopurine 동시 투여 시 6-MP 용량을 75%까지 감소**시켜야 한다(cyclophosphamide 효과도 증강)
- **급성 통풍성 관절염**, 위장관 장애, 말초신경염, 괴사성 혈관염, 골수억제, 간독성
  - ↳ 유해작용 목록 맨 앞에 "급성 통풍성 관절염"이 있다는 것을 놓치지 마라. **요산 강하제가 발작을 유발할 수 있다**는 사실이 교안 안에 이미 적혀 있고, 소크라티브 18번이 정확히 그 자리다.
  - ↳ 6-MP 감량의 이유도 XO다. **6-MP는 XO로 분해되는 약**이라(§2 azathioprine 그림의 6-thiouric acid 가지), 그 XO를 막으면 6-MP가 그대로 쌓인다.

**5. Febuxostat — 최초의 비퓨린계(nonpurine) XO 억제제**
- 경구 후 80% 이상 흡수, 약 1시간에 최고농도 — 40 · 80 mg (2009년 FDA 승인)
- → **대부분 비활성 대사물로 대사 → 신장기능 장애 환자도 사용 가능**
- **1일 40 mg이 allopurinol 300 mg과 유사한** 요산 저하 효과
- 치료 초기에 **colchicine 또는 NSAID를 병용한 예방치료 시작**(gout flare 방지)

**재조합 urate oxidase — 요산 자체를 분해** (p.48)
- **Pegloticase** — 2010년 FDA 승인, 다른 약제에 잘 듣지 않는 **만성 통풍**. 재조합 urate oxidase + **mPEG**(반감기 연장 + 면역유발반응 감소), 정맥주사로 24–72시간 내 최대효과, 반감기 6.4–13.8일
- **Rasburicase** — 항암치료 중인 소아 혈액암 환자의 **종양용해증후군(tumor lysis syndrome)**에 동반된 고요산혈증
- Allopurinol · febuxostat이 "생성 억제", probenecid가 "배설 촉진"이라면, 이들은 **"요산 자체를 분해"**한다

### 언제 무엇을 쓰는가 ★N06 18번 (p.49)

| 약물 | 분류 | 주요 기전 | 주된 사용 시점 |
|---|---|---|---|
| Colchicine | 항염증 알칼로이드 | Tubulin 결합 → 백혈구 이동·탐식 억제 | **급성 발작** · 발작 예방 |
| NSAID | COX 억제제 | PG 생성 억제, 요산 결정 탐식 억제 | **급성 발작**(indomethacin) |
| Probenecid | 요산 배설 촉진제 | 근위세뇨관 요산 재흡수 억제 | 발작 사이 · 재발 방지 |
| Allopurinol | 요산 생성 억제제 | Xanthine oxidase 억제 | 만성 · 결절성 통풍 |
| Febuxostat | 비퓨린계 XO 억제제 | Xanthine oxidase 억제 | 신기능 저하 동반 시 |

- **★ 급성 발작 중에는 요산 강하제를 새로 시작하지 않는다 — 요산 농도의 급격한 변동이 발작을 악화시킬 수 있다**
- 이미 요산 강하제를 복용 중이던 환자라면 **발작이 와도 중단하지 않고 유지**한다
- 요산 강하제 시작 초기에는 **colchicine 또는 NSAID로 예방요법을 함께 시작**한다

![[0825_NSAID-02_박종선_gen_통풍급성만성판정.svg|780]]
*급성 발작기 vs 만성 요산강하 판정 흐름도 (교안 p.45–49 재구성) — 맨 위에서 **"지금 발작 중인가"** 한 번만 갈라면 나머지는 자동이다. 왼쪽 붉은 칸은 **염증을 끄는** 약만 들어가고 요산은 손대지 않으며, 오른쪽 파란 칸은 **요산을 낮추는** 약만 들어간다. 맨 아래 노란 띠 두 줄이 두 칸이 만나는 자리 = 함정의 전부다 — **새로 시작하지 않는다 / 복용 중이면 중단하지 않는다.***

> 🧠 이해 포인트 — **모순처럼 보이는 두 규칙은 사실 한 규칙이다.** "발작 중에 시작하지 마라"와 "발작이 와도 중단하지 마라"가 반대로 들리지만, 둘 다 **"요산 농도를 급격히 흔들지 마라"** 한 문장에서 나온다. 시작하면 농도가 뚝 떨어지고, 중단하면 뚝 오른다. 침착돼 있던 결정이 그 변동에 반응해 움직이면서 발작이 터진다.
> 그래서 정답 행동은 **국면을 바꾸는 것이 아니라 얹는 것**이다 — 요산 강하제는 그대로 두고 그 위에 colchicine·NSAID를 더한다(소크라티브 18번). 애초에 강하제를 시작할 때 예방요법을 함께 걸어두라는 교안 권고(p.47 febuxostat 항목)가 이 상황을 미리 막으려는 것이다.

> 💡 시험 포인트: 통풍은 **"이 약이 무엇을 하는가"** 세 갈래로만 물린다 — **생성 억제**(allopurinol·febuxostat, XO) / **배설 촉진**(probenecid) / **분해**(pegloticase·rasburicase). **Colchicine은 이 셋 어디에도 안 들어간다** — 요산 농도에 영향이 없고 염증만 끈다. 25-37(allopurinol = XO 억제), 25-17(급성기 = colchicine), N06 13번(분해 = pegloticase·rasburicase), 19번(colchicine = 미세소관)이 전부 이 4분할의 각 칸이다.
> 🎙️ 교수님: **"급성 발작 중에는 요산 강하제를 새로 시작하지 않습니다."** — 교안 p.49를 넘기며 그대로 짚으셨다.
> 🎙️ 교수님: **"tubulin과 결합을 해서 microtubule 중합 과정을 억제합니다. 백혈구가 운동성이 떨어지는 거죠. 그래서 못 오게끔 만들고 (…) 요산 배설, 혈중 요산 농도에는 영향이 없고."**

[^1]: **25-45는 25-17과 완전히 같은 문항의 중복 복기다.** 문두("55세 여성이 통풍 발작으로 내원하였다. 급성기 치료약으로 적절한 것은?")와 다섯 선지(sulfinpyrazone / allopurinol / probenecid / febuxostat / colchicine)가 글자 그대로 동일하다. 두 문항이 아니라 한 문항으로 세라.