# 약리학2 NSAID (27장) — 강의 정리 (강의록 기반)

**교수:** 박종선
**강의 범위:** COX 동종효소와 선택성 · 생합성 억제의 작용점 · NSAID 각론(salicylate · acetic · propionic · fenamate · oxicam · 비산성 prodrug) · Aspirin의 비가역 아세틸화 (교안 p.16–46 중 지정 묶음)
**강의 흐름:** Arachidonic acid가 PGH synthase를 지나 PGG2 → PGH2가 되고 거기서 다섯 갈래 synthase로 흩어지는 지도에서 출발한다. 그 지도 위에 COX-1(항상 발현·인체보호)과 COX-2(자극에 의해 유도·염증)를 나란히 세우면 이 강의의 축이 그대로 나온다 — **효과는 COX-2, 위장관 부작용은 COX-1**. 이어 생합성을 끊는 약들을 작용점 높이별로 줄 세우고(스테로이드 = PLA2 / NSAID = COX / dazoxiben = TX synthase), coxib이 무엇을 얻고 무엇을 잃었는지로 총론을 닫는다. 후반부는 교안이 알파벳순으로 늘어놓은 각론 14개 약을 화학군으로 다시 묶어 훑는다. 마지막은 aspirin 하나를 따로 세워, 왜 이 약만 8일을 가는지로 강의를 끝낸다.
**핵심 키워드:** PGH synthase · cyclooxygenase · hydroperoxidase · PGG2 · PGH2 · COX-1(constitutive) · COX-2(inducible) · PGI2 · TXA2 · PGE2 · annexin A1 · celecoxib · rofecoxib · indomethacin · sulindac · diflunisal · etodolac · fenoprofen · flurbiprofen · ibuprofen · ketoprofen · ketorolac · meclofenamate · meloxicam · nabumetone · naproxen · oxaprozin · phenylbutazone · probenecid · aspirin · acetylation · salicylism
**시험 포인트:** 25년 기출 4문항(p.16 COX 억제 · p.21 COX-1과 위통 · p.46 저용량 aspirin 2문항)과 소크라티브 N05 8문항(1·2·3·5·8·11·12·14번)이 이 범위에서 나왔다. 그중 여섯 문항이 결국 **"COX-1이냐 COX-2냐"**와 **"가역이냐 비가역이냐"** 두 갈래에서 갈린다.

> **표기 규칙** — 일반 불릿과 표는 **교안 그대로**(시험 기준). `↳`는 그 항목이 왜 그런지 붙인 **부가 설명**, `> 🧠 이해 포인트`는 여러 항목을 하나로 꿰는 설명, `> 💡 시험 포인트`는 교안이 결론으로 박아둔 자리와 기출이 나온 자리다. 삽입된 그림은 **교안 원본 도해 4장 + 직접 그린 도해 3장**이며, 캡션에 출처와 교안 페이지를 달았다. 교안·스크립트에 없는 내용은 **(교과서 보충)**이라고 따로 표시했다.

> **이 정리본이 다루지 않는 구간** — p.1–15(eicosanoid 총론·PLA2·arachidonic acid 유리 — 특히 **p.7–15는 25년 0문항 · 소크라티브 0문항**이라 하드 제외), p.22–31(항류코트리엔·eicosanoid 대사·수용체 표 27-1·장기별 약리작용·CYP450 복습), p.47(coffee break). 시간을 쓰지 마라.

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## 1. COX 동종효소와 선택성 — 이 강의의 축
*p.16–21 · 소크라티브 N05 1번(p.16, 46) · **25-15(p.16) · 25-20(p.21)***

### COX 경로 — 한 효소가 두 번 일한다
- **Prostaglandin endoperoxide synthase (PGH synthase = cyclooxygenase)** 의 생성물 → **prostaglandin(PG)** 과 **thromboxane(TX)**
- Cyclooxygenase 활성 → **PGG2** → hydroperoxidase 활성(COX-1 & COX-2) → **PGH2**
  - ↳ 이름이 세 개나 되는 이유가 여기 있다. **한 단백질이 활성부위 두 개를 갖고 연달아 두 번 반응**시키는데, 앞 반응 이름(cyclooxygenase)이 효소 전체의 통칭이 되고 최종 산물 이름(PGH2)이 정식 명칭(PGH synthase)이 됐다. 시험에서 COX와 PGH synthase는 같은 말이다.
- PGH2에서 다섯 갈래 — **PGD / PGE / PGF / PGI / TXA synthase**
  - ↳ 갈림길이 여기 하나뿐이라는 점이 중요하다. **어느 synthase를 가졌느냐가 그 세포의 정체를 정한다.** 혈소판은 TXA synthase 쪽이라 응집을 부르는 TXA2를 만들고, 혈관 내피는 PGI synthase 쪽이라 응집을 막는 PGI2를 만든다. 같은 재료(PGH2)에서 정반대 물질이 나오고, 4장 aspirin의 무대가 정확히 이 갈림길이다.

![[0825_NSAID-01_박종선_p016a.png|600]]
*그림 27-1 PGH synthase에 의한 PG·TX 생성 경로 (교안 p.16) — **이 장의 지도.** 세로로 내려오는 축이 `Cyclooxygenase → PGG2 → Hydroperoxidase(COX1 & COX2) → PGH2`이고, NSAID가 끊는 자리는 **맨 위 하나뿐**이다. 아래에서 다섯 갈래로 갈라져 초록(PG)·분홍(PGI2)·보라(TXA2)로 색이 나뉘는 것이 곧 "COX 하나를 막으면 다섯 개가 한꺼번에 사라진다"는 뜻이다. **25-15**가 이 그림에서 나왔다.*

| 산물 | 작용 |
|---|---|
| **PGE1** (Alprostadil) | 평활근 **이완** |
| **PGE2 · PGF2α** | 산과 영역에 이용 — 자궁 **수축** |
| **PGI2** (Prostacyclin) | 강력한 혈관 이완 · **혈소판 응집 억제** |
| **TXA2** | **혈소판 응집 · 혈관 수축** (반대 효과) |

- ↳ 표의 마지막 두 줄만 짝으로 외워두면 4장이 통째로 풀린다. **PGI2와 TXA2는 정확히 반대**이고, 교안이 굳이 "(반대효과)"라고 적어둔 것도 그래서다.

### COX-1 vs COX-2 ★25-20 (p.21)
- **COX-1** : 항상 발현, 체액성 자극에 반응 → 신체 전반에 분포, **인체보호기능**
- **COX-2** : 자극에 의해 발현 — **성장인자·LPS·cytokine**에 의해 발현 증가 → 염증·면역세포에서 자극에 반응하여 발현
- p.21이 같은 말을 한 줄로 다시 못 박는다 — **COX1 = 위장관 기본구성형(constitutive form) / COX2 = 염증부위에서 유도됨(inducible form)**
  - ↳ 차이는 "항상 있다 / 필요할 때 만든다" 하나뿐이고, 나머지가 전부 거기서 따라온다. 항상 있는 쪽은 몸이 **평소에 쓰는 일**(위점막 보호, 콩팥 혈류, 혈소판 TXA2)을 맡고 있으니 막으면 그 일이 무너진다. 필요할 때 만드는 쪽은 염증이 생겨야 늘어나니 막아도 잃을 게 없다.
  - ↳ 그래서 25-20의 정답이 ①이다. 생리통 진통제를 먹고 위가 아픈 것은 **약이 효과를 낸 자리(COX-2)가 아니라 건드리지 말아야 할 자리(COX-1)를 같이 막았기 때문**이다. 교수님 표현대로 위장장애는 두 갈래로 온다 — ① 위 상피세포 COX-1 억제(전신적) ② 경구 NSAID가 위점막에 직접 닿는 자극(국소적).

![[0825_NSAID-01_박종선_gen_COX1-COX2비교.svg|700]]
*직접 그린 도해 — COX-1 vs COX-2 비교 (교안 p.16·21·46 종합) — 위에서 네 번째 줄, **"막았을 때"** 칸만 보면 된다. 왼쪽이 빨강(잃는 것 = 위장관 부작용), 오른쪽이 초록(얻는 것 = 항염증·진통)이고 이 색 대비가 곧 교수님의 한 줄이다. 맨 아래 활성부위 칸은 **교안에 없는 교과서 보충**이므로 시험 답으로 쓰지 말 것 — coxib이 왜 COX-2에만 들어가는지 궁금할 때만 보면 된다. 소크라티브 N05 1번·**25-20**이 이 표에서 나왔다.*

| COX-1 · COX-2 (비선택) | COX-1 우세 | COX-2 선택적 |
|---|---|---|
| Meclofenamate · Ibuprofen | Indomethacin · Sulindac | Celecoxib · Rofecoxib |

![[0825_NSAID-01_박종선_p021a.png|450]]
*그림 27-2 약물의 억제효과 분류표 (교안 p.21, p.16에도 같은 표) — 교안이 **두 번 반복해 넣은 표**다. 세 칸의 이름을 그대로 외우기보다 "왼쪽으로 갈수록 위장관, 오른쪽으로 갈수록 심혈관"이라는 방향만 잡아두면 된다. **25-15**의 정답 근거(ibuprofen = COX 비선택적 억제)가 이 표 왼쪽 칸이다.*

### 생합성을 끊는 지점은 하나가 아니다 ★25-15 (p.16, 21)
- **Ca²⁺를 낮추는 약** → cPLA2 억제 (cPLA2는 Ca²⁺와 결합해야 막으로 이동하고, 인산화로 활성이 조절된다)
- **Glucocorticoid** → annexin A1 합성 유도 → **PLA2 억제** → cytokine에 의한 **COX2 발현까지** 억제
  - ↳ 스테로이드가 NSAID보다 강한 이유가 이 두 겹이다. **재료 공급(PLA2)** 을 끊는 동시에 **효소 생산(COX-2 발현)** 까지 막는다. NSAID는 이미 만들어진 효소의 활성만 건드린다.
- **Aspirin / NSAID** → COX 억제 → **PGG2 · PGH2 생성 억제**
- **LOX에는 효과 없음** → 오히려 COX를 억제하면 **LOX에 의한 leukotriene 생성이 증가**
  - ↳ 이 한 줄이 오답 선지 공장이다. 재료(arachidonic acid)는 그대로인데 한쪽 출구만 막았으니 나머지 출구로 몰린다. 그래서 NSAID를 "5-LOX 억제제"나 "leukotriene 억제제"라고 쓴 선지는 **무조건 오답**이고, aspirin으로 천식이 악화되는 현상도 여기서 설명된다.
- **dazoxiben · primagrel** → 주로 **thromboxane synthase**를 선택적 억제 (교안 p.22)
  - ↳ 배정 밖 페이지지만 이름만 기억해 둘 것. 25-15와 25-20 양쪽에 오답 선지로 나왔다. COX 자체가 아니라 **그 아래 한 갈래만** 막는 약이다.

> 🧠 이해 포인트 — **작용점을 높이 순으로 세워두면 오답 선지가 스스로 걸러진다.** 위에서부터 ① **막 인지질 → arachidonic acid** 단계를 끊는 것이 **glucocorticoid(PLA2)**, ② **arachidonic acid → PGG2·PGH2** 단계를 끊는 것이 **NSAID·aspirin(COX)**, ③ **PGH2 → TXA2** 한 갈래만 끊는 것이 **dazoxiben·primagrel(TX synthase)**, ④ 아예 옆 경로인 **5-LOX**를 끊는 것이 **zileuton**이다.
> 사다리가 네 칸이므로 "NSAID의 작용점은?"이라는 문항은 언제나 이 넷 중 하나를 고르는 문제로 나온다. **NSAID의 자리는 두 번째 칸 하나뿐**이며, 위로도 아래로도 옆으로도 가지 않는다.

### Coxib — 무엇을 얻고 무엇을 잃었나
- indomethacin · ibuprofen — COX1 · COX2 **선택성이 낮다**
- celecoxib — **COX2 선택적 억제제**
- COX2 선택적 억제제는 기존 NSAID보다 **위장관 부작용이 현저히 적고 항염증 효과는 유사**하다
- **혈소판 응집효과는 없어서 심장보호효과가 없다**
- 심혈관계 부작용으로 **rofecoxib · valdecoxib은 시장에서 철회**
  - ↳ "부작용이 적은 좋은 약"으로 끝나는 이야기가 아니다. COX-1을 안 건드린다는 설계가 **위장관에서는 이득, 혈소판에서는 손해**로 동시에 나타난다. 전통적 NSAID가 덤으로 갖고 있던 항혈소판 효과가 사라지므로 **혈전 쪽으로 저울이 기운다** — rofecoxib이 퇴출된 이유가 이것이다.

> 💡 시험 포인트: 이 강의에서 반복해 나온 자리가 셋뿐이다.
> ① **25-15** — "ibuprofen이 진통·해열을 내려고 억제하는 효소는?" → **COX**. LOX·FLAP·PLC·TX synthase는 전부 다른 약의 작용점이다.
> ② **25-20** — "진통제 먹고 위가 아픈 이유는?" → **COX-1 억제**. COX-2를 고르면 정확히 반대다.
> ③ **소크라티브 N05 1번** — 같은 것을 다시 물었다. 위 상피세포 COX-1 억제.
> 🎙️ 교수님: **"대부분 효과는 COX-2로, 부작용 — 위장관 부작용은 COX-1 때문에 생깁니다."** 교안 p.46도 같은 문장을 결론으로 박아 두었다 — **"효과는 COX-2, 위장관 부작용은 COX-1 — NSAID 선택의 기본 축."** 27장과 28장 전체가 이 한 줄 위에 올라간다.

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## 2. NSAID 각론 ① — 계열이 곧 성격이다 (Diflunisal ~ Ketoprofen)
*p.32–40 · 소크라티브 N05 11번(p.38) · 8번(p.39)*

교안은 5번 diflunisal부터 18번 phenylbutazone까지 **알파벳순**으로 늘어놓는다. 그 순서로는 아무것도 안 외워진다. **화학군으로 다시 묶어라** — 계열이 반감기와 부작용의 성격을 대부분 결정한다.

![[0825_NSAID-01_박종선_gen_NSAID화학군계통도.svg|700]]
*직접 그린 도해 — NSAID 화학군 계통도 (교안 p.32–46 종합) — 맨 위 뿌리 상자의 두 줄이 총론이다. **거의 전부가 약한 유기산이고 혈장단백 결합이 약 98%**, 그 규칙을 깨는 것이 **nabumetone 하나**다. 각 상자 안의 **빨간 글씨**가 "유일한 / 가장 / 예외"에 해당하는 자리이고, 교수님이 말씀하신 "틀린 것 고르기" 문항은 거의 그 줄에서 나온다.*

### Salicylate 유도체 · Diflunisal (p.32)
- salicylic acid의 **difluorophenyl 유도체** — 체내에서 **salicylic acid로 전환되지 않는다**
- 장간순환: glucuronide를 재흡수하고 활성부분 방출을 위해 분리를 반복
- 초회 500–1,000 mg 후 8–12시간 간격 250–500 mg — **혈장단백 99% 결합**
- **aspirin보다 항염증 작용은 크나 해열작용은 거의 없다** · 요산배설 효과도 있다
- 배설이 신장에서 이루어지므로 **신기능 장애 환자에서 주의**
  - ↳ 이 약의 정체성은 "**salicylate처럼 생겼지만 salicylate가 아니다**"이다. 아세틸기가 없으니 비가역 억제도 없고, salicylic acid로 쪼개지지도 않는다. 그래서 aspirin의 성질을 이 약에 갖다 붙인 선지는 전부 오답이다.
  - ↳ **"해열작용이 거의 없다"** 는 NSAID 전체에서 이 약 하나뿐인 특징이라 소크라티브 N05 12번의 오답 선지로 그대로 쓰였다(naproxen에 이 성질을 붙여 놓았다).

### Acetic acid 유도체 · Etodolac (p.33)
- 라세믹 acetic acid 유도체 — 혈장반감기 약 **7시간**
- **COX-2 : COX-1 = 10 : 1** 로 약간 COX-2 선택적
- **편광 역전(chiral conversion)은 생기지 않는다**
- 쉽게 흡수, 생체이용률 80%, 혈장단백 강한 결합(99%)
- 1회 경구 200–400 mg — 골관절염 · 류마티스 관절염 / **위점막 PGE₂ 생성 억제작용이 약해 위장장애가 적다**
  - ↳ "COX-2 쪽으로 10배 기울었다"와 "위장장애가 적다"는 **같은 사실의 앞뒤**다. 1장의 축이 각론에서 그대로 재생된다.
  - ↳ 다만 etodolac은 **coxib이 아니다.** 계열은 acetic acid이고 선택성이 10배로 약하다. Coxib 3종(celecoxib·etoricoxib·polmacoxib)에 이 약을 끼워 넣은 선지가 실제로 출제됐다.

### Propionic acid 유도체 넷 (p.34–36, 40)
교안이 fenoprofen → flurbiprofen → ibuprofen → ketoprofen 순으로 흩어 놓았다. **한 계열이므로 한 자리에서 보라.**

| 약물 | 반감기 · 대사 | 이 약만의 구별점 |
|---|---|---|
| **Fenoprofen** | 2–4h, 1일 4회 | **모든 NSAID 중 간질성 신염과 가장 밀접** — 신조직의 국소 T cell 반응 |
| **Flurbiprofen** | 0.5–4h, 간 대사 | **S(−) 거울상체가 COX를 비선택적 억제**, R·S가 서로 다른 대사경로 · 편광 역전 없음 / **수술 중 동공 축소 방지 안약** / 톱니바퀴 경직·보행 실조·진전·간대성 근경련증 |
| **Ibuprofen** | 약 2h, 90% 소변, 단백결합 99%, CYP2C8·2C9 | **R(−) → S(+) 로 비가역 전환** — 활성형은 **S(+) = dexibuprofen** / 1일 2,400 mg ≒ ASA 4 g / 월경통 400 mg q4–6h / **무균성 뇌수막염 · 신증후군 · 급성 신부전, 임산부·수유부 절대 금기** |
| **Ketoprofen** | 1–3h, 간에서 완전 대사 | **비선택적 COX 억제 + lipoxygenase도 억제** / glucuronide 장간순환 후 **재활성화** / probenecid가 반감기 연장 / 1일 100–300 mg |

- ↳ 네 약을 가르는 축은 **부작용 하나씩**이다. Fenoprofen = 콩팥(간질성 신염), flurbiprofen = 신경(경직·실조·근경련), ibuprofen = 뇌수막·임신, ketoprofen = 중추·위장관. 계열이 같으니 기전으로는 안 갈리고, **각 약에 딸린 특징적 독성으로만 갈린다.**
- ↳ **Ketoprofen만 LOX도 억제한다**는 것은 1장의 "NSAID는 LOX에 효과가 없다"에 대한 **유일한 예외**라서 그 자체로 출제 포인트다. 25-42의 오답 선지 ④(lipoxygenase 억제)가 여기를 노렸다.

![[0825_NSAID-01_박종선_p036a.png|600]]
*그림 27-3 R/S-Ibuprofen 이성체 비교 (교안 p.36) — 왼쪽 남색 상자가 **R형(이부프로펜)**, 오른쪽 빨간 상자가 **S형(덱시부프로펜)**이고 쐐기 결합의 방향만 반대다. 시판 ibuprofen은 둘이 섞인 라세미체이며, 몸 안에서 **R이 S로 비가역 전환**되므로 결국 활성형인 S(+)로 수렴한다. 그 S만 따로 뽑아 판 것이 dexibuprofen이라 "효과가 더 빨리 나타난다"고 광고한다.*

### Indomethacin — 강력하되 가장 거친 약 (p.38–39)
- **methyl기를 가진 indole 유도체** — COX 억제작용이 강하다 (**COX-1 우세**)
- PLA · PLC 억제, 다형핵 중성구 이동 감소, T cell · B cell 증식 감소
- 대사: O-demethylation(~50%) · glucuronide 포합(~10%) · N-deacylation → 소변 · 담즙 · 대변 배설
- **Probenecid가 신장·담즙 배설을 억제 → 반감기가 2시간에서 11시간으로 연장**
- 임상: 류마티스 질환의 통상적 적응증, **통풍과 강직성 척추염**에 많이 사용 → 최근에는 ibuprofen이 독성이 적고 효과는 동일하다는 평가
- 부작용: **유해작용 빈도 35–50%** — 복통·설사·위장관 출혈·췌장염 / 두통·현기증·정신착란·우울증(**serotonin과 구조적 유사성**이 원인으로 추정) / **고칼륨혈증 — 신장에서의 PG 생성 억제가 원인**
  - ↳ "COX-1 우세 + 억제력이 강하다"가 곧 **부작용 35–50%** 다. 1장의 축이 그대로 숫자로 나온다.
  - ↳ **고칼륨혈증**은 따로 외울 것이 아니다. 콩팥 PG(PGE2·PGI2)가 renin 분비를 늘리는데, 그 PG를 끊으면 renin → aldosterone이 줄고 **K⁺ 배설이 막힌다**. 뒤에 나올 ACE 억제제 상호작용과 **같은 뿌리**다.

![[0825_NSAID-01_박종선_p038b.png|550]]
*그림 27-4 OAT를 통한 배설 경쟁 (교안 p.38) — 왼쪽 청록 상자 **Probenecid**가 빨간 원 **OAT(organic acid transporter)** 를 ⊖로 막고, 그 아래 화살표가 Renal tubule → Excretion으로 빠진다. NSAID는 **약한 유기산**이므로 OAT를 타고 버려지는데, 그 통로를 probenecid가 선점하면 배출이 막혀 약이 쌓인다. **indomethacin 2h → 11h**, ketoprofen도 같은 방식으로 늘어난다. 이 그림 한 장이 두 약의 상호작용을 동시에 설명한다.*

> 🧠 이해 포인트 — **NSAID가 콩팥에서 벌이는 일은 하나이고, 결과만 세 가지로 갈린다.** 끊는 것은 언제나 **콩팥의 혈관확장성 PG(PGE2 · PGI2)** 하나뿐이다.
> ① 사구체로 가는 혈관이 좁아진다 → 여과가 준다 → **노인·콩팥기능저하 환자에서 신기능이 현저히 악화**된다.
> ② renin 분비가 준다 → aldosterone이 준다 → K⁺를 못 버린다 → **고칼륨혈증**(교안이 indomethacin 부작용으로 명시).
> ③ 나트륨을 못 버린다 → 체액이 는다 → **혈압을 낮추는 약의 효과가 약해진다**.
> 그래서 소크라티브 **N05 8번**(ACE 억제제 + NSAID)의 답이 ③번 "효과 약화 + 고칼륨혈증"으로 두 가지를 한꺼번에 묶은 것이다. ACE 억제제는 bradykinin을 쌓아 그 아래 혈관확장성 PG를 늘려 혈압을 낮추는데, NSAID가 바로 그 PG를 끊어 버린다. 72세라는 나이 설정도 우연이 아니다 — 고령일수록 콩팥이 PG에 더 기대고 있다.

> 💡 시험 포인트: **소크라티브 N05 11번**(Bartter 증후군에 indomethacin이 듣는 이유)은 교안·스크립트 어디에도 Bartter가 없는 **교과서 보충 문항**이다. 교안으로 갈 수 있는 데까지만 가면 된다 — 「indomethacin은 COX 억제가 강하고, 그 부작용이 신장 PG 생성 억제(고칼륨혈증)」. 즉 **"이 약이 콩팥 PG를 확실히 끊는다"** 는 사실만 잡으면 정답 ①(콩팥 COX-2 유래 PGE₂ 억제)에 도달한다.
> 나머지 선지는 전부 **다른 약의 기전**이다 — 알도스테론 수용체 차단 = spironolactone, Na-K-2Cl 억제 = furosemide, 요산 배설 촉진 = probenecid, 5-LOX 억제 = zileuton.

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## 3. NSAID 각론 ② — AI 예측이 통째로 놓친 구간 (Ketorolac ~ Phenylbutazone)
*p.41–45 · 소크라티브 N05 14번(p.43, 46) · 12번(p.32, 43–44)*

이 일곱 약은 하나씩 **자기만의 "유일한 / 가장 / 예외"** 를 갖고 있다. 교수님이 "이 약물은 어떻습니까 하고 **틀린 것을 고르는** 문제로 낸다"고 직접 말씀하신 구간이 바로 여기다.

| 약물 (교안 번호) | 계열 | 반감기 | **이 약만의 한 줄** |
|---|---|---|---|
| **12. Ketorolac** | — | 4–6h | **항염증보다 주로 진통제** — 경도·중등도 통증에서 **morphine 대신** / **5일 이상 투여 금지** |
| **13. Meclofenamate · Mefenamic acid** | fenamate | 1–3h | **COX와 PLA2를 모두 억제** / 설사·복통이 더 흔함 |
| **14. Meloxicam** | oxicam | **15–20h** | **최저 치료용량 1일 7.5 mg에서 COX-2 우선 억제** |
| **15. Nabumetone** | 비산성 | **24h 이상** | **유일한 비산성 NSAID**, 간에서 6-MNA로 전환되는 **전구약물** |
| **16. Naproxen** | propionic | **14h** | **단독 이성체로 시판되는 유일한 NSAID** / aspirin보다 COX 억제 **20배** |
| **17. Oxaprozin** | propionic | **40–60h** | 약한 요산배설능 → **통풍에 더 유용** |
| **18. Phenylbutazone** | pyrazolone | — | **무과립구증 · 재생불량성 빈혈로 사용 중지** |

### Ketorolac — 진통제로 쓰는 NSAID (p.41)
- 라세미 혼합물로 공급, **상호변환은 거의 없다** / 단백질과 강하게 결합, 활성·비활성 대사물로 모두 대사
- 대부분 **근육·정맥 주사**로 투여, 경구제도 사용 가능 — 1일 30–120 mg
- **마약과 병용 시 마약 요구량을 25–50%로 줄일 수 있다**
- **5일 이상 투여 시 소화성 궤양 · 신장 합병증 위험**
  - ↳ 다른 NSAID와 성격이 완전히 다르다. **염증을 다스리려고 오래 먹는 약이 아니라, 아픈 며칠을 넘기려고 주사로 넣는 약**이다. 그래서 용법이 주사 중심이고, 기간 제한이 붙는 유일한 NSAID다.
  - ↳ "morphine 대신"과 "마약 요구량 25–50%로 감소"는 같은 말의 두 표현이다. 마약을 완전히 대체하거나(경도·중등도) 곁들여 줄이거나(중증) 둘 중 하나로 쓴다.

### Meclofenamate · Mefenamic acid — fenamate (p.42)
- **COX와 PLA2를 모두 억제** / glucuronide 결합체로 요중 배설
- 부작용은 다른 NSAID와 유사하나 **설사 · 복통이 더 흔하다**
- **경구 항응고제의 약효를 증가**시킨다 / ASA와 비교하면 항염증 효과는 약하다
  - ↳ **PLA2까지 억제한다**는 것이 이 계열의 전부다. 1장의 사다리에서 NSAID는 두 번째 칸에만 있어야 하는데, 이 둘만 한 칸 위로 손을 뻗는다. "PLA2를 억제하는 것은 glucocorticoid"라는 원칙의 예외이므로 그대로 함정이 된다.
  - ↳ 항응고제 약효 증가는 **혈장단백 결합 경쟁**으로 이해하면 된다. NSAID는 거의 다 단백결합 98–99%라 warfarin을 알부민에서 밀어낸다.

### Meloxicam — coxib이 아닌데 COX-2 쪽인 약 ★N05 14번 (p.43)
- **최저 치료용량(1일 7.5 mg)에서 COX-2를 우선 억제** — 반감기 15–20시간
- 골관절염 **7.5 mg 1일 1회** / 류마티스 관절염 **15 mg 1일 1회**
- **위장관 유해작용은 piroxicam · diclofenac · naproxen보다 낮다**
  - ↳ 계열은 **oxicam(enolcarboxamide)** 이고 piroxicam과 한 식구인데, 성격은 정반대다. **Piroxicam은 COX-1 우세, meloxicam은 COX-2 우선.** 같은 계열이 반대 칸에 들어가는 유일한 경우라 p.46 요약표에서도 둘이 다른 줄에 앉는다.
  - ↳ "최저 치료용량에서"라는 단서가 붙은 이유 — **용량을 올리면 선택성이 흐려진다.** 그래서 골관절염 7.5 mg은 COX-2 쪽에 머물지만 RA 15 mg에서는 그 이점이 줄어든다.

### Nabumetone — 규칙을 깨는 하나 (p.43)
- **유일한 비산성 NSAID** — 간에서 **6-methoxy-2-naphthylacetic acid(6-MNA)** 로 전환되는 **전구약물**
- 반감기 **24시간 이상** → 1일 1회 투여 가능, **장간순환은 하지 않는다**
- 1일 500–1,000 mg을 1–2회 — **위궤양 발생률이 다른 항염증제보다 훨씬 낮다** / 가격이 비싼 편
  - ↳ **"비산성"과 "위궤양이 적다"가 한 줄로 이어진다.** 다른 NSAID는 위(pH 1~2)에서 이온화되지 않은 채 위점막 세포로 들어가 그 안에서 이온화돼 갇히면서 국소 손상을 만든다. 산이 아니면 그 국소 자극 단계가 통째로 빠진다. 여기에 **전구약물이라 위에서는 활성이 없다**는 점이 더해져 위장관 안전성이 두 겹으로 확보된다.
  - ↳ Sulindac(교안 28장)도 전구약물이지만 **sulindac은 장간순환을 하고 nabumetone은 하지 않는다** — 둘을 섞은 선지가 나오면 이 점으로 가른다.

### Naproxen — 유일한 단독 이성체 ★N05 12번 (p.44)
- **naphthylpropionic acid — 단독 이성체로 시판되는 유일한 NSAID**
- 비선택적 COX 억제제, 반감기 **14시간** — **aspirin보다 COX 억제작용이 20배 강하다**
- 알부민과 강하게 결합 — **남성에 비해 여성은 약 40% 정도 결합하지 않은 상태**로 존재
- 대사: 주로 **CYP2C9**, 일부 CYP1A2 · CYP2C8
- 1일 250–500 mg씩 **2회** — 서방형·경구 액상 제제 이용 가능
- 부작용: **이독성(ototoxicity) · 알레르기성 폐렴 · 가성 포르피리아증**
  - ↳ 같은 propionic acid인데 **반감기만 유독 길다**(ibuprofen 2h · ketoprofen 1–3h · fenoprofen 2–4h vs **naproxen 14h**). 그래서 1일 2회면 끝나고, 이 숫자 하나가 N05 12번의 정답이 됐다.
  - ↳ 나머지 네 선지가 전부 **다른 약의 성질**을 naproxen에 붙인 것이다 — COX-2 선택적(celecoxib·meloxicam), 전구약물(nabumetone·sulindac), 해열작용 없음(diflunisal), 비가역 억제(aspirin). **네 약을 다 알아야 하나를 고른다**는 것이 이 문항의 설계다.

### Oxaprozin · Phenylbutazone (p.45)
- **Oxaprozin** — propionic acid 유도체, 반감기 **40–60시간**으로 1일 1회, 장간순환은 하지 않는다 / 긴 반감기 때문에 **5일~2주 간격으로 용량 조절** / **약한 요산배설능이 있어 통풍에 더 유용**
  - ↳ 반감기가 길다는 사실 하나에서 용법(1일 1회)과 조절 간격(5일~2주)이 둘 다 나온다. 정상상태에 도달하는 데 시간이 걸리니 하루 이틀 보고 용량을 바꿀 수 없다.
- **Phenylbutazone** — **pyrazolone 유도체**(같은 계열: antipyrine · aminopyrine · dipyrone · apazone) / **비가역적 무과립구증 · 재생불량성 빈혈** 때문에 사용이 중지되었다
  - ↳ 교안이 이 약을 굳이 남겨둔 이유는 약을 쓰라는 게 아니다. NSAID 개발사에서 **'효과보다 안전성'이 왜 중요한지 보여주는 사례**로 넣은 것이고, p.46 요약표에서도 "사용 안 함" 칸을 혼자 차지한다.

> 💡 시험 포인트: 이 구간은 **"유일한 / 가장 / 예외"** 여섯 개로 압축된다.
> **유일한 비산성** = nabumetone · **유일한 단독 이성체** = naproxen · **간질성 신염과 가장 밀접** = fenoprofen · **가장 긴 반감기** = oxaprozin(40–60h) · **5일 제한** = ketorolac · **사용 중지** = phenylbutazone.
> 여기에 **7.5 mg = meloxicam**, **2h → 11h = indomethacin + probenecid**, **20배 = naproxen vs aspirin** 세 숫자를 얹으면 각론에서 물을 것이 거의 남지 않는다.
> 🎙️ 교수님: **"이 약물은 어떻습니까, 저 약물은 어떻습니까 물어보고 틀린 것을 찾는 거고, 이런 문제가 나오니까."**

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## 4. Aspirin — 비가역 아세틸화와 혈소판의 회복
*p.46 · 소크라티브 N05 2번(p.46) · 3번(p.46) · 5번(교안 페이지 없음) · **25-38(p.46) · 25-42(p.46)***

교안 p.46은 한 장짜리 SUMMARY지만, 25년 기출 두 문항과 소크라티브 세 문항이 이 한 장에서 나왔다. **밀도가 가장 높은 페이지다.**

| 구분 | 대표 약물 | 특징 |
|---|---|---|
| **비가역적 COX 억제** | **Aspirin** | 저용량에서 혈소판 응집 억제, **8일간 지속** |
| 비선택적 COX 억제 | Ibuprofen · Naproxen · Ketoprofen | 진통 · 해열 · 항염증, 위장관 부작용 |
| COX-1 우세 | Indomethacin · Piroxicam · Sulindac | 강력하나 위장관 · 중추 부작용 |
| COX-2 선택적 | Celecoxib · Etoricoxib · Polmacoxib · **Meloxicam** | 위장 독성 감소 / 심혈관 위험 ↑ · **심장보호효과 없음** |
| 비산성 prodrug | Nabumetone | 1일 1회, 위장장애 적음 |
| 사용 안 함 | Phenylbutazone | 무과립구증 · 재생불량성 빈혈 |

- ↳ 이 표를 **위에서 아래로 읽지 말고 첫 칸(억제 방식)만 세로로 읽어라.** 비가역 → 비선택 → COX-1 우세 → COX-2 선택으로 내려가는 것이 곧 1장의 축을 약 이름으로 옮겨 적은 것이다. Meloxicam이 oxicam인데도 맨 아래 COX-2 칸에 앉아 있는 것, phenylbutazone만 "사용 안 함"으로 따로 빠진 것 — 두 자리가 시험에서 그대로 쓰였다.

### 왜 aspirin만 비가역인가 ★25-38 · 25-42 · N05 2번 (p.46)
- ASA는 **pKa 3.5**, 흡수 후 **esterase에 의해 acetic acid + salicylate로 가수분해**된다
- 떨어져 나온 **acetyl기가 COX 활성부위에 공유결합** → 그 효소는 영구히 망가진다 = **비가역적 억제**
- 다른 NSAID는 전부 **가역적**이다 — 약이 빠지면 효소가 되살아난다
- **4대 작용:** 항염증 · 진통 · 해열 · **항혈소판**
  - ↳ 이 네 번째 작용을 가진 것이 aspirin뿐이고, 그것을 만든 것이 오직 **"비가역"** 이라는 성질 하나다. 나머지 NSAID가 아무리 COX를 잘 막아도 항혈소판제로 쓰이지 못하는 이유가 여기 있다.
  - ↳ Naproxen은 aspirin보다 COX 억제가 **20배 강한데도** 항혈전제로 쓰지 않는다. **세기가 아니라 방식**이 정하는 문제라는 것을 보여주는 대비다.

![[0825_NSAID-01_박종선_gen_Aspirin비가역아세틸화.svg|700]]
*직접 그린 도해 — Aspirin의 비가역 아세틸화와 회복 (교안 p.46 · 스크립트 §2 종합) — 위쪽 사슬이 `ASA → esterase → acetyl기가 COX에 공유결합`이고, 거기서 화살표가 좌우로 갈린다. **왼쪽(혈소판)과 오른쪽(내피)의 차이는 핵이 있느냐 하나뿐**이며, 그 하나가 "8일"이라는 숫자를 만든다. 오른쪽 아래 노란 상자는 **교안에 없는 교과서 보충**이니 답안에 쓰지 말고 이해용으로만 볼 것. 맨 아래 용량 사다리는 25-38·25-42가 "저용량"이라고 못 박은 이유다.*

### 회복에 왜 8일이 걸리나 ★N05 3번 (p.46)
- 혈소판은 **핵이 없다** → 아세틸화된 COX-1을 **다시 만들지 못한다**
- 따라서 약을 끊어도 그 혈소판은 회복되지 않고, **골수에서 새 혈소판이 나와야** 기능이 돌아온다 → 교안 표기 **8일**
- **수술 전에는 반드시 복용을 중단해야 한다**
  - ↳ 핵심은 **약이 남아 있느냐가 아니라 효소가 살아 있느냐**다. Aspirin의 혈장 반감기는 짧지만(600 mg에서 약 5시간) 아세틸화는 이미 끝나 있다. "반감기가 짧으니 수술 당일 아침에 끊으면 된다"는 선지가 N05 3번에 그대로 나왔고, 그 함정의 핵심이 이 구분이다.
  - ↳ 다른 항혈전 상황과 섞은 선지도 같이 걸러야 한다 — **비타민 K = warfarin 해독제**, **신선동결혈장 = 응고인자 보충**. 둘 다 혈소판 COX와 아무 관계가 없다. 정말 급하면 **혈소판 수혈**이 답이다.
- 반대로 혈관 내피세포는 **핵이 있어 COX를 새로 만든다**(교과서 보충) → PGI2 생성이 곧 회복된다
  - ↳ 저용량 aspirin이 "**TXA2만 끄고 PGI2는 살려두는**" 약이 되는 이유가 여기다. 1장 그림의 갈림길에서, 왼쪽 갈래(혈소판 TXA2)만 영구히 막히고 오른쪽 갈래(내피 PGI2)는 되살아난다. **저혈소판 쪽으로만 저울이 기운다** = 항혈전.

> 🧠 이해 포인트 — **25-38과 25-42는 같은 문제를 각도만 바꿔 두 번 물은 것이다.** 38번은 "저용량 aspirin이 억제하는 매개물질은?"이라고 물질을 묻고, 42번은 "항혈소판 효과의 기전은?"이라고 기전을 묻는다. 답은 하나의 사슬 위에 있다.
> **Aspirin → COX 비가역 억제 → PGG2·PGH2 ↓ → TXA synthase 하류의 TXA2 ↓ → 혈소판 응집 억제**
> 오답 선지도 두 문항이 공유한다. **PGI2**를 고르면 방향이 정반대(PGI2는 응집을 막는 쪽), **LTB4 · LTC4**를 고르면 아예 다른 경로(COX 억제는 오히려 leukotriene을 늘린다), **PAF**는 arachidonic acid 대사물이 아닌 별개 autacoid, **COX-2 선택적 억제**는 celecoxib의 성질이고 그쪽은 심장보호효과가 없다. **1장의 지도 한 장이면 다섯 선지가 전부 갈린다.**

### 용량이 성격을 바꾼다 ★N05 5번 (교안 페이지 없음)

| 용량 | 반감기 | 노리는 작용 |
|---|---|---|
| **저용량 100 mg** (국내 통상) | — | **항혈소판** — 심근경색·뇌졸중 예방 |
| **600 mg q4h** | 약 **5시간** | 진통 · 해열 |
| **4 g/일** | 약 **16시간** | 항염증 |

- ↳ **용량이 오르면 반감기까지 길어진다**(포화 동력학). 대사·배설 경로가 포화되기 때문이고, 그래서 고용량에서는 조금만 더 올려도 혈중 농도가 훅 뛴다 — 고용량 독성이 갑자기 나타나는 이유다.
- **Salicylism(고용량)** — 이명 · 청력 감소 · 어지러움, 그리고 **연수(호흡중추) 직접 작용에 의한 과호흡**
- 요산에 대한 **정반대 효과** — **2 g/일 이하 → 혈청 요산 ↑ / 4 g/일 이상 → 요산 ↓**
  - ↳ 같은 약이 용량에 따라 반대 방향으로 간다는 것 자체가 함정 재료다. 통풍 환자에게 저용량 aspirin이 부적절한 이유가 이것이고, 급성 통풍 치료약 목록에서 ASA·salicylate가 빠지는 근거이기도 하다.

> 💡 시험 포인트: **소크라티브 N05 5번**(치료용량~중등도 salicylate의 산–염기 변화)의 답은 **④ 호흡중추 흥분에 의한 호흡알칼리증**이다.
> ```
> Salicylate → 연수 호흡중추 직접 자극 → 과호흡 → CO₂ 배출↑ → 호흡알칼리증 (먼저)
>                                        → 고용량·후기에 대사산증이 겹쳐 혼합형
> ```
> **주의** — 교안과 스크립트는 「연수에 대한 직접적인 작용으로 과호흡을 유발한다」까지만 적는다. **「호흡알칼리증」이라는 산–염기 명명과 뒤따르는 대사산증은 교과서 보충(교과서 Katzung)** 이다. 다만 방향은 확실히 잡아둘 것 — salicylate는 호흡중추를 **흥분**시킨다. 억제(호흡산증)는 마약성 진통제 쪽이다.
> 오답의 결이 각각 다르다. **③ 단독 대사산증**은 "고용량·후기"라면 절반은 맞지만 문항이 굳이 *치료용량~중등도 용량*으로 못 박았고 '단독'도 틀렸다. **① 대사알칼리증**은 aspirin 과량에서 중탄산나트륨으로 소변을 알칼리화하는 **치료 조작**과 약 자체의 효과를 뒤섞은 선지다.
> 참고로 소아의 **Reye 증후군**과 **acetaminophen 대체**는 같은 aspirin 독성 묶음이지만 교안 자리가 다르다(NSAID-02 p.35) — 28장에서 볼 것.