# 약리학2 히스타민·항히스타민제·키닌 — 강의 정리 (강의록 기반)

**교수:** 박종선
**강의 범위:** 히스타민의 합성·대사·유리 · 수용체 H1–H4와 G단백 · 혈관작용과 삼중반응 · 아나필락시스와 비만세포 안정제 · H1 수용체 길항제(1세대 vs 2세대) · H2 수용체 길항제와 위산분비 · H3 자가수용체 · Kinin–bradykinin 계 (교안 p.12–76 중 지정 묶음 + 배정 문항이 걸린 p.65 · 81–82)
**강의 흐름:** 히스티딘 한 분자에서 히스타민이 만들어지는 반응에서 출발해, 만들어진 히스타민이 **어떻게 밖으로 나오는가**(면역학적 유리 vs 화학적 유리)를 먼저 갈라놓는다. 이어 이 강의의 척추인 **H1–H4 수용체 비교표**를 박아두고, 그 표를 들고 히스타민의 실제 작용(혈관·삼중반응·심장·아나필락시스)을 하나씩 배정해 나간다. 후반부는 그 작용을 막는 약을 수용체 순서로 훑는다 — H1 길항제를 1세대·2세대로 갈라 진정과 항무스카린으로 정리하고, H2 길항제를 위산분비 축(ECL세포 → 벽세포) 위에 얹은 뒤, H3 자가수용체로 히스타민 편을 닫는다. 마지막 3분의 1은 완전히 다른 오타코이드인 **키닌**으로 넘어가, kininogen → kallikrein → bradykinin의 생성과 kininase I·II의 분해를 따라가며 ACE가 두 계를 잇는 접점이라는 데서 끝난다.
**핵심 키워드:** L-histidine decarboxylase · pyridoxal phosphate · diamine oxidase · MAO-B · 면역학적 유리 · 화학적·물리적 유리 · polymyxin B · heparin-protein complex · cromolyn sodium · H1(Gq) · H2(Gs) · H3/H4(Gi/o) · 삼중반응 · 팽진 · 축삭반사 · eNOS–NO · 생리적 길항제 epinephrine · 역효현제 · P-glycoprotein · dimenhydrinate · fexofenadine · terfenadine · ECL세포 · cimetidine · famotidine · nizatidine · pitolisant · HMWK/LMWK · bradykinin · kallidin · kininase I · kininase II(ACE) · B1/B2 수용체 · icatibant
**시험 포인트:** 25년 기출은 3문항(p.60 famotidine · p.24 Gq 공통기전 · p.45 H1 차단)뿐이지만, **26년 소크라티브가 이 챕터를 20문항으로 가장 많이 물었다.** 20문항 중 6문항(2·5·8·13·14·17번)이 표 한 장 또는 두 줄짜리 대비에서 나왔고, 교수님이 직접 "이 table만 하나 잘 기억하고 있으면 고를 수 있다"고 지목한 **H1–H4 비교표(p.24, 30)**가 그 중심이다.

> **표기 규칙** — 일반 불릿과 표는 **교안 그대로**(시험 기준). `↳`는 그 항목이 왜 그런지 붙인 **부가 설명**, `> 🧠 이해 포인트`는 여러 항목을 하나로 꿰는 설명, `> 💡 시험 포인트`는 교안의 강조와 기출이 나온 자리다. **이 강의는 추출된 교안 이미지가 한 장도 없다.** 그래서 삽입된 그림은 모두 교안 본문과 강의 내용을 근거로 **직접 그린 도해**이며, 캡션에 근거가 된 교안 페이지와 그 그림에서 무엇을 봐야 하는지를 달았다.

> **이 정리본이 다루지 않는 구간** — p.1–11(오타코이드 총론·히스타민 발견사 · 25년 0문항 · 소크라티브 0문항), p.52–57(H1 길항제 개별 제품·상품 소개 · 0문항), p.77–80(키닌의 심혈관·분비샘·신장·염증 각론 · 0문항). 그 밖에 문항이 걸리지 않은 p.22–23 · 25 · 27–29 · 40–41 · 58 · 66–67은 흐름에 필요한 한 줄로만 스치고 지나간다. 시간을 쓰지 마라.

---

## 1. 히스타민 — 합성·대사와 유리의 두 갈래
*p.12–16 · 19–21 · 소크라티브 N01 1번(p.12–13) · 19번(p.16, 19–20)*

### 합성과 대사 — 화살표가 들어가는가 나가는가

- **Histidine → (L-Histidine decarboxylase) → Histamine** — 조효소는 **pyridoxal phosphate(비타민 B6)**, CO₂가 이탈한다
  - ↳ 생화학에서 이미 본 탈탄산 반응이다. 아미노산에서 카복실기 하나를 떼면 아민이 된다 — 이름 그대로 `decarboxylase`.
- 히스타민은 **생성 즉시 불활성화되거나 저장**된다
  - ↳ 활성이 워낙 강해서 자유롭게 떠다니게 둘 수 없다. 그래서 이 강의의 다음 주제가 곧바로 "저장과 유리"로 이어진다.
- 대사는 두 갈래다 — **① 메틸화(주 경로)**: Imidazole N-methyltransferase → N-Methylhistamine → **MAO-B** → N-Methylimidazole acetic acid / **② 산화**: **Diamine oxidase** → Imidazoleacetic acid → (ribose, phosphoribosyl transferase) → riboside
- 대사 산물은 **활성이 거의 없으며 소변으로 배설**된다
- 대부분의 히스타민은 **mast cell·basophil 안에 결합형**으로 존재한다. 그 밖의(non-mast cell) 히스타민은 **뇌 — 신경전달물질**, **위 — 산 분비 촉진제**로 따로 존재한다
  - ↳ 이 한 줄이 이 강의 전체의 목차다. 비만세포 히스타민 = 알레르기(3·4장), 뇌 히스타민 = H3 자가수용체(5장), 위 히스타민 = H2와 위산(5장).

![[0818_항히스타민_박종선_gen_합성대사경로.svg|640]]
*히스타민의 합성과 대사 (교안 p.12–13 그림 26-1을 근거로 작도) — 볼 것은 **화살표 방향 하나**다. 히스타민 상자로 **들어오는** 화살표는 L-histidine decarboxylase 하나뿐이고, 나가는 화살표 넷(imidazole N-methyltransferase · MAO-B · diamine oxidase · phosphoribosyl transferase)은 전부 분해다. 교안 p.13이 diamine oxidase만 빨간 원으로 강조해 「주요 대사 효소」로 따로 적어 둔 탓에 이름이 익숙해져 합성 효소로 잘못 고르기 쉽다 — 소크라티브 1번이 정확히 그 자리에서 나왔다. MAO-B가 히스타민이 아니라 **한 단계 뒤의 N-methylhistamine**에 붙는다는 것도 그림에서만 보인다.*

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 1번 — 합성 효소 하나(L-histidine decarboxylase)를 나머지 넷의 **분해 효소** 사이에서 골라내는 문항. 조효소가 **pyridoxal phosphate(B6)**라는 것까지 붙여 두면 변형에도 흔들리지 않는다.

### 히스타민이 하는 일 — 세 가지 (p.14)

- **① 즉시과민반응(type I 알레르기)** — 비만세포의 면역학적 유리를 통해 매개 → 3장에서 전개
- **② 위산분비 촉진** — **ECL세포**에서 분비되어 **H2 수용체**를 통해 벽세포를 자극 → 5장에서 전개
- **③ 중추신경계 신경전달물질** — 새겉질·해마·시상하부 등에 분포, **각성 증가와 식욕 억제** → 5장에서 전개

### 저장과 면역학적 유리 (p.15–16)

- 결합형 히스타민은 **heparin(황산 다당류) · ATP · 산성 단백질**과 복합체를 이룬다
- 감작기(sensitization) → 효과기(effector)의 2단계다: 항원 노출 → B세포가 형질세포로 분화 → **IgE 생산** → 비만세포 표면 부착 → **재노출 시 항원이 IgE를 가교** → 탈과립
- 가교 이후의 세포내 신호: **PLCγ 활성 → IP3 / DAG → 세포내 Ca²⁺ 증가 → 분비성 과립의 exocytosis**
- 과립 저장물질: 히스타민, 세로토닌, proteoglycan, ATP, lysosome 효소, 시토카인, 단백질 분해효소, 활성산소
- 추가로 **phospholipase A2(PLA2) 활성화** → 혈소판활성인자 · prostaglandin · **leukotriene C4/D4 (SRS-A)** 도 함께 유리된다
  - ↳ 여기가 4장에서 "왜 H1 길항제 단독으로는 천식이 안 되는가"의 뿌리다. 탈과립 한 번에 히스타민 말고도 **다른 매개체가 같이 쏟아지므로**, 히스타민 수용체 하나만 막아서는 반응 전체가 안 꺼진다.
- **피부의 mast cell과 basophil**은 **H2 수용체에 의한 음성되먹임**으로 자가분비를 조절한다. **폐의 mast cell에는 그 작용이 없다**
  - ↳ 반쪽만 외우면 정확히 걸리는 자리다. "비만세포에는 H2 되먹임이 있다"까지만 기억하면 폐를 포함시켜 버린다.

### 화학적·물리적 유리 — 감작이 필요 없는 쪽 (p.19–20)

히스타민 유리는 두 갈래이며, 가르는 지표가 **ATP·Ca²⁺ 의존성**과 **사전 감작 필요 여부**다.

| | 면역학적 유리 | 화학적·물리적 유리 |
|---|---|---|
| ATP · Ca²⁺ | **의존적** | **비의존적** |
| 사전 감작 | **필요** | **불필요** |
| 비만세포 손상·탈과립 | 동반 | **무관** |
| 결과 | 알레르기 반응 | 약물·물리적 자극에 의한 유리 |

- 히스타민을 유리시키는 약물: **alkaloid**(morphine, codeine, atropine) / **항생제 vancomycin, tubocurarine, succinylcholine, 방사선 조영제** / 혈장 증량제(dextran, polyvinylpyrrolidone)
- **가장 강력한 유리 약물 = polymyxin B** (염기성 polypeptide 항생제) / 실험용은 compound 48/80
- 브라디키닌·substance P·**C3a·C5a(보체계)**도 히스타민을 유리시킨다
- **Morphine, tubocurarine 같은 amine류**는 세포내 **heparin-protein complex로부터** 히스타민을 떼어낸다
  - ↳ 이것이 "탈과립과 무관"의 실제 의미다. 세포를 터뜨리는 것이 아니라 **저장 복합체에 붙어 있던 히스타민을 염기성 약물이 밀어내는** 것이라, 추가 에너지도 필요 없다.

> 🧠 이해 포인트 — **수술장 홍조·저혈압의 정체.** 마취 유도 중 tubocurarine·succinylcholine이나 vancomycin을 넣은 직후 얼굴이 붉어지고 혈압이 떨어지는 일이 흔하다. 이때 "알레르기다"라고 부르면 틀린다. 알레르기(면역학적 유리)이려면 **이전에 같은 약에 노출되어 IgE가 만들어져 있어야** 하는데, 초회 투여에서 바로 나타났다면 감작될 시간이 없었다. 실제로는 염기성 약물이 heparin-protein complex에서 히스타민을 직접 밀어낸 **화학적 유리**다. 그래서 이 반응은 사전 감작도, ATP·Ca²⁺도, 탈과립도 필요 없다. 임상적 함의도 따라 나온다 — 이런 반응은 **주입 속도를 늦추면 줄어들지만**, 진짜 IgE 매개 아나필락시스는 속도와 무관하다.

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 19번이 이 구도 그대로 출제됐다(수술 중 tubocurarine + vancomycin → 홍조·저혈압). 판정 기준은 **초회 투여 = 감작 불가**. 오답 ④는 "PLA2 → leukotriene**만** 선택적 유리"인데, PLA2 활성화는 면역학적 유리에 동반되는 현상이고 그때도 PAF·prostaglandin이 함께 나오므로 "만"이 틀린다.

---

## 2. 수용체 네 개와 G단백 — 이 강의의 중심표
*p.24 · 26 · 29–30 · 소크라티브 N01 2번(p.24, 30) · **25-32(p.24)***

- H1–H4 네 개 아형이 있고, 전부 **7회 막관통 GPCR**이며 세포 안에서 G단백과 결합한다
- **Gq (H1)** — Phospholipase C 활성화 → PIP2가 **IP3와 DAG**로 쪼개짐 → IP3는 소포체에서 **Ca²⁺ 방출**, DAG는 **protein kinase C** 활성화
- **Gs (H2)** — Adenylyl cyclase 활성화 → **cAMP↑** → PKA
- **Gi/o (H3, H4)** — Adenylyl cyclase 억제 → **cAMP↓**

![[0818_항히스타민_박종선_gen_H1-H4수용체.svg|700]]
*히스타민 수용체 H1–H4 비교 (교안 p.24 · p.30 표를 근거로, 2차전령 방향과 대표 약물을 얹어 작도) — **이 강의에서 가장 확실한 투자처다.** 교안 p.30 표에는 G단백·분포·기능 세 칸밖에 없어서, 여기에 ① 2차전령이 올라가는지(cAMP↑ / Ca²⁺↑) 내려가는지(cAMP↓), ② 각 수용체를 겨냥한 대표 약물을 함께 넣었다. 소크라티브 2번(H1의 G단백과 효과기), 14번(H3의 정체), 25-32(H1과 B2의 공통 경로)가 전부 이 한 장에서 나왔다. 아래 회색 상자의 세 줄 — H3↔H4 40% 상동성, H1이 무스카린 수용체와 닮았다는 점, H1(Gq)이 브라디키닌 B2와 같은 경로라는 점 — 이 문항의 함정이 실제로 걸리는 자리다.*

| 수용체 | G단백 | 주요 분포 | 주요 기능 |
|--------|-------|-----------|-----------|
| H1 | **Gq/11** | 혈관내피, 평활근, 신경말단 | 알레르기·염증, 가려움, 각성 |
| H2 | **Gs** | 위벽세포, 혈관평활근, 심장 | 위산분비 촉진 |
| H3 | **Gi/o** | 중추신경계 시냅스전 | 자가수용체 — 유리 억제 |
| H4 | **Gi/o** | 골수, 백혈구, 호산구 | 화학주성, 알레르기/염증 관여 |

- 상동성(p.26): H1과 H2는 서로 상당히 다르고, **H1은 무스카린 콜린 수용체와, H2는 5-HT1 수용체와 더 유사**하다. **H4는 H3와 약 40% 아미노산 상동성**
  - ↳ H1이 무스카린 수용체와 닮았다는 것이 4장에서 1세대 항히스타민제가 **항콜린 부작용**을 달고 다니는 구조적 이유다. 우연이 아니다.
  - ↳ H3와 H4가 40% 닮았다는 것은 곧 **같은 약이 둘에 다 붙을 수 있다**는 뜻이다. 그래서 아형을 가를 때는 약이 아니라 **분포**로 간다 — H3는 중추 시냅스이전, H4는 골수·백혈구·호산구.
- 히스타민 친화력은 **H3 / H4 (약 1000배) ﹥ H1 / H2** (p.29)

> 🧠 이해 포인트 — **네 줄이 아니라 두 축이다.** 표를 네 줄로 외우려 들면 시험장에서 섞인다. 축은 두 개뿐이다. **첫째 축은 cAMP의 방향** — 올리는 것은 H2(Gs) 하나, 내리는 것은 H3·H4(Gi/o) 둘, cAMP를 아예 안 쓰고 Ca²⁺로 가는 것이 H1(Gq)이다. **둘째 축은 히스타민을 받는 쪽이냐 조절하는 쪽이냐** — H1·H2는 히스타민이 도착해 효과를 내는 수용체(말초·시냅스이후)이고, H3는 히스타민을 내보내는 쪽에 붙어 스스로를 끄는 수용체(시냅스이전)다. H4만 면역세포 쪽에 따로 떨어져 있다. 이 두 축을 잡으면 "위 벽세포에 분포하며 위산분비를 촉진한다"(H2), "Gq로 칼슘을 올린다"(H1), "혈관내피에서 NO를 매개한다"(H1), "골수·백혈구에서 화학쏠림성"(H4) 같은 선지가 각자 제자리를 찾아간다.

> 💡 시험 포인트: **25-32(p.24)** — 천식 악화로 온 환자의 혈관확장·기도부종·기관지수축을 매개하는 **히스타민과 브라디키닌의 공통 기전**을 물었다. 정답은 **Gq → PLC → IP3 → 세포내 Ca²⁺ 상승**이다. 판정 기준은 "공통"이라는 말 하나 — H2의 Gs/cAMP도 히스타민 혈관확장에 관여하지만 **브라디키닌에는 Gs 경로가 없다**(교안 p.76). 두 물질을 함께 설명할 수 있는 경로는 Gq 하나뿐이다.
> 소크라티브 2번은 같은 표를 뒤집어, G단백과 효과기를 섞은 선지(“Gs + phospholipase C”)를 함정으로 썼다. **표를 반쪽만 외우면 걸린다.**
> 🎙️ 교수님: "이 table만 하나 잘 기억하고 있으면 고를 수 있을 겁니다."

---

## 3. 히스타민의 생리작용 — 혈관 이중기전 · 삼중반응 · 아나필락시스
*p.31–39 · 소크라티브 N01 3번(p.31–33) · 4번(p.31, 39, 63) · 13번(p.37, 46, 50) · 11번(p.21, 39)*

### 혈관 — 가장 뚜렷한 효과 (p.31–32)

- **미세혈관 확장 → 말초저항 감소 · 모세관투과성 증가 · 혈압 하강**
- **일부 정맥은 수축**하여 체액의 혈관외유출과 부종을 만든다
- 혈관에서 수용체가 층별로 나뉜다 — **내피세포에 H1, 평활근에 H2**
  - **H1(내피세포)**: eNOS 활성화 → NO 생성 → 평활근으로 확산 → cGMP 증가 → **일시적 혈관 확장**
  - **H2(평활근)**: 고용량 히스타민에서 활성화, cAMP → PKA → **지속적 혈관 확장**
- 그래서 히스타민에 의한 혈관확장을 막으려면 **H1 및 H2 길항제 동시 투여가 요구된다**
- 모세관 투과성: 히스타민이 **모세관이후세정맥(postcapillary venule)**에 작용 → **내피세포 수축 → 세포간격이 넓어짐** → 혈장단백과 체액 유출 → 부종. **H1이 관여**

### 삼중반응 — 셋 다 H1인데 세포가 다르다 (p.33–34)

- **삼중반응(triple response), Lewis 1927** — 히스타민 **진피내 주사** 시 나타나며 **3가지 다른 세포 형태가 관여**한다(모두 H1)
  1. **국소 붉은 반점(localized red spot)** — 모세관, NO 생성 → 평활근 확장
  2. **발적(flare, red flush)** — **감각신경종말** 자극 → **축삭반사(axon reflex)**
  3. **팽진(wheal, swelling)** — **혈관내피세포**, 모세관 투과성 증가

![[0818_항히스타민_박종선_gen_삼중반응과혈압.svg|700]]
*삼중반응과 혈압 하강의 이중기전 (교안 p.31–35를 근거로 작도) — 위 표에서 볼 것은 가운데 **관여 세포** 칸이다. 세 현상이 전부 H1이라서 수용체로는 구분이 안 되고, 오직 "어느 세포가 하는가"로만 갈린다. ①은 모세관 내피의 NO, ②는 감각신경의 축삭반사, ③은 모세관후세정맥 내피의 수축이다. 아래 절반은 혈압 축으로, 왼쪽 붉은 상자(내피 H1 · 일시적)와 오른쪽 파란 상자(평활근 H2 · 지속적)가 **같은 혈관확장을 나눠 만든다**는 것이 초록 결론줄로 이어진다. 소크라티브 3번(팽진의 기전)과 4번(혈압 하강의 완전 차단)이 이 한 장에서 나왔다.*

> 🧠 이해 포인트 — **③ 팽진만 성질이 다르다.** ①과 ②는 결국 **혈관이 넓어지는** 이야기이고(그래서 눈에 붉게 보인다), ③은 **혈관벽이 새는** 이야기다(그래서 부풀어 오르고 창백하다). 시험 선지가 "모세관 평활근에서의 NO 생성"이나 "감각신경 축삭반사"처럼 그럴듯하게 붙어 있을 때, **팽진 = 확장이 아니라 누출**이라는 한 문장만 잡고 있으면 갈린다. 그리고 ②의 발적이 주사 부위에서 **번져 나가는** 이유도 축삭반사로 설명된다 — 자극이 감각신경을 거꾸로(antidromic) 타고 올라가 인접 세동맥을 넓히기 때문에, 히스타민이 직접 닿지 않은 자리까지 붉어진다.

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 3번 — 팽진의 **직접** 기전은 **모세관이후세정맥 내피세포 수축에 의한 투과성 증가**다. 오답 ①은 발적의 기전, ③은 붉은 반점의 기전으로, **같은 표의 다른 줄**을 가져다 놓았다.
> 소크라티브 4번 — 정맥 주입한 히스타민의 혈압 하강을 **가장 완전하게** 차단하는 방법은 **H1 + H2 길항제 동시 투여**다. H3 역효현제는 방향이 정반대(기본활성을 낮춰 히스타민 유리를 오히려 증가시킨다, p.63), cromolyn은 **이미 정맥으로 넣은 외인성 히스타민**에는 무력하다.
> 🎙️ 교수님: "그런데 작용하는 게 다 다르다" — 세 반응이 모두 H1이지만 관여 세포가 다르다는 점을 짚으신 말.

### 심장·평활근·신경계 (p.35)

- **심장** — **H2**: Ca²⁺ 유입 증가로 심근 수축력·심박수 상승. 고용량에서는 **H1 작용으로 방실전도 지연·부정맥**, 혈관확장으로 혈압 저하
- **혈관 이외 평활근** — **H1**: 세포내 Ca²⁺ 증가로 기관지·위장관 평활근 수축. **사람은 반응이 미미하나 천식환자는 민감**(H2 길항제 투여 시 경련 주의)
- **대사** — H3 결손 동물모델에서 식욕 증가·비만·인슐린 저항성. **사람 자료는 아직 없다**
- **신경계** — 감각신경종말 **H1**이 **가려움·통증의 강력한 자극제**
- **히스타민 쇼크** — 고용량이나 아나필락시스에서 소혈관 확장·투과성 증가로 혈장이 빠져나가 유효 혈액량과 정맥 복귀가 감소, 심박출량이 크게 저하된다

### 임상에서 쓰는 것은 히스타민이 아니라 그 반대편이다 (p.36–38)

- 히스타민 자체는 **임상적으로 사용되지 않는다** — 호흡기능 실험실의 **기관지 과민반응 도발시험**에만 쓴다. 천식 환자, 위장관 출혈·활동성 궤양 환자에게는 **투여 금기**
- **betahistine**(H1 효현제 / H3 길항제)만 혈관확장 목적으로 제한적으로 쓰인다
- **생리적 길항제(physiological antagonist) — epinephrine**: 평활근에서 히스타민과 **반대 작용**을 내되 **다른 수용체(α1·β)를 통해** 낸다 → **전신 아나필락시스 및 긴급한 상황에서 생명을 구한다**
- **분비 저해제(release inhibitor)**: 항원–IgE 상호작용으로 유도된 비만세포 탈과립을 감소시킨다. **β2 효현제**도 히스타민 유리를 저해하며, **cromolyn · nedocromil**이 대표 약물이다

> 🧠 이해 포인트 — **길항의 세 층위를 구분하라.** 히스타민의 작용을 끊는 방법이 서로 다른 지점에 세 개 있다. ① **유리 자체를 막는다** — cromolyn(비만세포 안정제). 아직 나오지 않은 히스타민만 막으므로 **예방약**이다. ② **수용체를 막는다** — H1·H2 길항제(경쟁적 길항). 이미 나온 히스타민은 막지만, 히스타민 말고 함께 쏟아진 leukotriene·PAF는 못 막는다. ③ **반대 작용을 낸다** — epinephrine(생리적 길항제). 히스타민 수용체를 건드리지도 않고 다른 수용체로 반대 효과를 내므로, **매개체가 무엇이든 상관없이** 듣는다. 그래서 전신 아나필락시스처럼 여러 매개체가 한꺼번에 터진 상황에서 1차 약물이 되는 것은 ③뿐이다. ①과 ②는 각각 시점(예방)과 표적(히스타민 한정)에서 한계가 분명하다.

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 13번 — 벌에 쏘인 직후 전신 두드러기·천명·혈압 저하. 가장 먼저 투여할 약물과 **약리학적 분류**를 함께 물었다. 정답은 **epinephrine, 생리적 길항제**. Diphenhydramine의 분류(H1 경쟁적 길항제)는 정확하지만 1차 약물이 아니다 — 교안 p.46이 "**가려움증과 부종은 쉽게 억제되나 혈압 하강과 기관지 경련은 쉽게 억제되지 않는다**"고 못박아 두었고, 이 환자의 주 증상이 바로 그 둘이다.
> 🎙️ 교수님(정정): 응급실 승압제의 1차는 **norepinephrine**이지 epinephrine이 아니다(α1 선택성으로 심장 부담이 적다). **epinephrine의 자리는 심정지와 아나필락시스**로 따로 있다.
> 🎙️ 교수님: 벌에 쏘였을 때의 반응은 벌독에 든 **외인성** 히스타민 때문이 아니라 그것이 촉발한 **내인성** 히스타민 유리 때문이다.

### 비만세포 안정제 — cromolyn · nedocromil (p.21, 39)

- **cromolyn sodium**: 비만세포의 **세포막을 안정화** → 기관지 점막에서 히스타민과 **leukotriene D4** 유리를 억제 → **기관지 천식 발작 예방** 목적
- **항원 반응이 나타난 뒤 투여하면 효과가 없다** → **급성 기관지 연축에는 사용 가치가 없다**
- **경구 흡수가 불량**해 흡입으로 투여한다. 체내에서 **대사되지 않고** 소변·담즙으로 배설된다
- 제형: cromolyn 5 mg 흡입 분무제(INTAL®) / nedocromil 2 mg 흡입 분무제(TILADE®) / **알레르기 결막염**에는 nedocromil 2% 안과용액(ALOCRIL®)
- 부작용은 약물의 직접 자극 — 기침, 코막힘, 기관지 경련
- 그 밖의 유리 억제 물질(p.21): **cAMP를 올리는 약물(아드레날린성 효현제)**, serine esterase 억제제(isoflurophate), 에너지 생산효소 억제제(불소), chymotrypsin 억제제(nicotinamide), 일부 항생제(fosfomycin, tetracycline)

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 11번 — cromolyn의 정체는 두 가지가 전부다. **① 수용체 약이 아니라 유리 억제 약**이고, **② 예방약**이다. 오답 ④("급성 기관지 연축이 일어난 뒤 투여하면 신속히 완화")는 교안이 정면으로 부정한 문장을 뒤집어 놓은 것이고, ③("경구 흡수가 좋아 전신 투여")과 ⑤("간에서 대사되어 활성 대사물")도 각각 교안 한 줄과 정확히 반대다.

---

## 4. H1 수용체 길항제 — 1세대와 2세대
*p.42–51 · 65 · 소크라티브 N01 5번(p.42–43, 46, 48) · 6번(p.47–48) · 9번(p.21, 46, 49, 51) · 10번(p.15, 45, 50) · 12번(p.50, 65) · **25-33(p.45)***

### 계보와 세대 구분 (p.42–44)

- 1944년 **pyrilamine maleate**가 처음 히스타민 길항제(H1)로 소개됐다
- **H3/H4 선택적 길항제는 임상용이 아니라 실험용**이다 — 실험조건에서 **thioperamide, clobenpropit**이 개발됐다
- H1 길항제의 가장 중요한 작용은 **알레르기 증상의 예방·치료**이며, 1세대와 2세대로 나뉜다
- **1세대** — 강력한 진정작용, 중추신경계에도 작용 / 간 **microsomal 효소**로 대사 / 작용지속시간 **4–6시간**
- **2세대** — 비진정, 비지용성 / 교안은 **CYP3A4** 대사로 기재 / 작용지속시간 **12–24시간**
- 공통 구조로 **ethylamine**을 가진다(ethanolamine · ethylenediamine · piperazine · alkylamine · phenothiazine · piperidine 유도체)

![[0818_항히스타민_박종선_gen_H1길항제세대비교.svg|700]]
*H1 길항제 1세대 vs 2세대 (교안 p.43 · 45–49를 근거로 작도) — 표 전체가 결국 **첫 줄 하나에서 파생된다**. BBB를 넘느냐 못 넘느냐가 진정 여부를 정하고, 1세대가 무스카린 수용체까지 건드린다는 사실이 멀미약·입안건조·요저류를 한꺼번에 설명한다. 아래 회색 상자의 첫 줄이 소크라티브 5번의 정답 논리 그대로다 — **친화력이 없어서가 아니라 도달을 못 해서** 졸리지 않다. 대사 칸은 6번이 노린 자리로, terfenadine·astemizole만 CYP3A4에 걸려 퇴출됐고 fexofenadine은 그 활성 대사물이면서 간 대사를 거의 안 한다.*

> 💡 시험 포인트: 세대를 가르는 축은 **BBB 통과 여부** 하나다. 진정·항무스카린·국소마취·작용시간이 전부 거기서 파생된다.
> 🎙️ 교수님(정정): 교안 p.43에는 2세대가 CYP3A4로 대사된다고 적혀 있으나 "지금 보니 **거의가 비대사형**이라고 합니다"라고 슬라이드를 고치셨다. 다만 시험에서 실제로 갈리는 기준은 p.48의 **대사 비율 목록**이다 — **40% 미만: cetirizine, acrivastine / 10% 미만: fexofenadine, levocetirizine, epinastine**. 그리고 **terfenadine·astemizole은 CYP3A4로 대사되기 때문에** 상호작용 사고가 났다. "2세대는 대사가 안 된다"로 뭉개면 6번을 틀린다.
> 🎙️ 교수님(정정): 예전에 fexofenadine·loratadine·levocetirizine을 3세대라 불렀으나, **지금 책에는 3세대라는 말이 없어 전부 2세대로 통일**했다.

### 약리작용 (p.45–46)

- **수용체 결합**: H1 수용체의 **기본 활성을 낮추면서** 히스타민과 가역적·경쟁적으로 길항 → 약리학적으로는 **역효현제(inverse agonist)**
- **평활근·혈관**: 기니피그에서는 히스타민에 의한 호흡기 수축·경련을 차단하지만, **사람의 기관지 천식은 leukotriene·PAF가 주로 관여**해 효과가 제한적이다
- **모세관 투과성**: 투과성 증가와 부종·팽진 형성을 **강력하게 차단**. Lewis 삼중반응의 **발적과 피내주사 가려움은 신경종말 효과라서 모든 H1 길항제가 효과적으로 억제**한다
- **외분비샘**: **위산 분비는 전혀 억제되지 않는다**(H2 수용체 영역). 침·눈물 등의 분비는 **아트로핀 비슷한 항무스카린성** 때문에 감소한다
- **즉시과민반응**: 가려움증과 부종은 쉽게 억제되나 **혈압 하강과 기관지 경련은 쉽게 억제되지 않는다** → 단독으로는 불충분
- **2세대의 부가 작용**: 알레르기 반응 중 비만세포 매개체 유리 감소, 시토카인 분비·부착분자 발현·호산구 침윤 억제(기전 미확립) — cetirizine, desloratadine, fexofenadine, olopatadine, ketotifen, alcaftadine이 알레르기 결막염 국소요법에 쓰인다
- **중추**: 1세대는 치료용량에서 졸음(**diphenhydramine, promethazine이 강한 진정**), **대량 복용 시에는 반대로 흥분·불면**. 2세대는 친지질성이 낮고 **P-glycoprotein 기질**이라 BBB를 넘지 못한다
- **기타**: 1세대는 **항무스카린성 작용**을 가져 항멀미약으로 쓰이고(2세대는 없다), 강한 **국소마취작용**(Na⁺ 통로 차단, diphenhydramine)도 가진다

> 💡 시험 포인트: **25-33(p.45)** — 봄철 꽃가루 알레르기 비염에 쓰는 항히스타민제의 주된 기전은 **H1 수용체 차단**이다. 붙여 둘 두 가지: 약리학적으로는 **차단이 아니라 역효현**이고(선지의 "차단"이 이를 포괄하므로 정답 판정에는 영향 없음), **알레르기 비염만 놓고 보면 H1 길항제는 2차 약물**이다(1차는 glucocorticoid 코분무). "급성 알레르기 질환의 1차약물"과 헷갈리지 않게 붙여 둘 것.
> 소크라티브 5번 — 2세대가 덜 졸린 이유는 **지용성이 낮고 P-glycoprotein 기질이라 BBB를 못 넘어서**다. "중추 H1에 대한 친화력이 전혀 없다"는 선지가 정확한 함정이다. **도달을 못 하는 것이지 못 붙는 것이 아니다.** "작용시간이 4–6시간으로 짧아서"도 사실관계가 거꾸로다 — **4–6시간이 1세대**다.
> 소크라티브 10번 — 기니피그에서는 듣는 H1 길항제가 사람 천식에는 단독으로 안 쓰이는 이유는 **leukotriene·PAF 등 다른 매개체가 주로 관여**하기 때문이다. 오답 ④("사람 폐 비만세포는 H2 되먹임으로 유리가 억제되어 있어서")는 교안 p.15와 **정반대**다 — 되먹임이 있는 것은 피부의 비만세포·호염구이고 **폐의 비만세포에는 그 작용이 없다**.

### 약동학과 약물상호작용 (p.48)

- 위장관에서 잘 흡수되고 체내에 널리 분포. 경구 복용 시 **1–3시간에 최고혈장농도, 효과는 4–6시간** (예외: meclizine과 일부 2세대는 12–24시간)
- 대부분 **간 CYP450**으로 대사되어 소변으로 배설. **40% 미만 대사: cetirizine, acrivastine / 10% 미만 대사: fexofenadine, levocetirizine, epinastine**
- 약물상호작용이 잘 일어나며 **1세대가 더 잘 일어난다**. CYP 합성유도제와 함께 쓰면 혈장 농도가 감소하고, 같은 CYP 아형의 경쟁제·억제제와 쓰면 혈장 농도가 증가한다
- **terfenadine, astemizole** — 간질환이나 **CYP3A4 억제 약물·식물과 병용** 시 대사 장애 → 혈장농도 상승 → **치명적 부정맥(다형성 심실빈맥)** → 시장 철수

> 🧠 이해 포인트 — **Fexofenadine이 왜 이 이야기의 결말인가.** Terfenadine은 훌륭한 비진정 약이었지만 모약(prodrug에 가까운 성격)이 CYP3A4로 대사되어야 했다. 그 대사가 막히면 모약이 쌓여 심장 K⁺ 통로를 건드리고 QT가 늘어 torsades가 났다. 해법이 간단했다 — **대사되어 나오는 활성 산물을 처음부터 약으로 쓰면 된다.** 그것이 fexofenadine이다. 효과는 같고, 이미 대사가 끝난 분자라 CYP3A4를 거칠 일이 없어 억제제와 함께 써도 농도가 안 오른다. 그래서 "**비진정 + CYP3A4 억제제 병용 중**"이라는 두 조건이 동시에 걸린 문항의 답은 언제나 fexofenadine이다.

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 6번 — 장시간 운전(진정 불가) + **ketoconazole(강력한 CYP3A4 억제제)** 복용 중인 환자의 알레르기 비염. 정답 **fexofenadine**. Terfenadine·astemizole은 비진정이지만 CYP3A4 대사라 탈락하고, diphenhydramine·promethazine은 진정 **+++**이라 탈락한다. **두 조건 중 하나만 맞아도 오답**이 되도록 선지가 짜여 있다.

### 세대별 대표 약물과 진정효과 (p.47, 49)

| 세대 · 유도체 | 대표 약물 | 지속시간 | 진정효과 |
|---|---|---|---|
| 1세대 · Ethanolamine | **Diphenhydramine**(BENADRYL) | 4–6 h | **+++** |
| 1세대 · Ethanolamine | **Dimenhydrinate**(DRAMAMINE) | 4–6 h | **+++** |
| 1세대 · Ethanolamine | Clemastine(TAVEGYL) | 12 h | + |
| 1세대 · Ethylenediamine | Pyrilamine(NEO-ANTERGAN) | 4–6 h | ++ |
| 1세대 · Alkylamine | Chlorpheniramine(CHLOR-TRIMETON) | 24 h | + |
| 1세대 · Piperazine | Hydroxyzine(ATARAX) | 6–24 h | **+++** |
| 1세대 · Piperazine | Meclizine(BONINE) | 12–24 h | + |
| 1세대 · Phenothiazine | **Promethazine**(PHENERGAN) | 4–6 h | **+++** |
| 1세대 · Piperidine | Cyproheptadine(PERIACTIN) | 4–6 h | ++ |
| 2세대 · Piperazine | **Cetirizine**(ZYRTEC) | 12–24 h | + |
| 2세대 · Piperazine | Levocetirizine(XYZAL) | 24 h | − |
| 2세대 · Piperidine | **Fexofenadine**(ALLEGRA) | 12–24 h | − |
| 2세대 · Piperidine | Loratadine(CLARITIN) / Desloratadine(AERIUS) | 24 h | − |
| 2세대 · Piperidine | Ebastine(EBASTEL) | 24 h | − |
| 2세대 · Phthalazinone | Azelastine(ASTELIN, 국소) | 12–24 h | + |

- **Ethanolamine · Ethylenediamine 유도체 계열이 항무스카린 효과가 강하고**, 국소마취작용은 **diphenhydramine**에 표시된다(교안 p.47 주석)
- **Dimenhydrinate = diphenhydramine + 8-chlorotheophylline**을 같은 분자 비율로 결합시킨 **염(salt)**이다
  - ↳ 진정이 강한 diphenhydramine에 각성 성분을 붙여 졸음을 상쇄시킨 약이다. 만들고 보니 구토 방지 효과가 있어 멀미약으로 정착했다. 반대로 diphenhydramine은 그 졸음을 **그대로 이용해** 수면유도제로 팔린다.

> 💡 시험 포인트: 진정효과 칸의 **+++ 넷(diphenhydramine · dimenhydrinate · hydroxyzine · promethazine)**만 따로 묶어 두면 "운전해야 한다 / 졸음이 곤란하다"류의 문두에서 곧장 배제할 수 있다. 소크라티브 6번과 9번이 모두 이 칸에서 갈렸다.
> 🎙️ 교수님: 약효와 졸음 부작용은 같은 순서다 — **cetirizine ≫ loratadine ﹥ fexofenadine**. (교안 표에는 없고 수업에서 덧붙이신 순서)

### 임상응용 (p.50–51)

- **비염·두드러기·결막염 등 급성 알레르기 질환의 1차약물**. 즉시과민반응, 멀미 억제, 진정 목적으로도 쓴다
- **알레르기 비염 — 2차 약물**(1차는 glucocorticoid 코분무) / **급성·만성 두드러기 — H1 길항제가 1차 약물**
  - ↳ 두 적응증에서 순서가 갈린다는 것이 그대로 함정이 된다. 비염은 2차, 두드러기는 1차.
- **기관지천식은 여러 매개체가 관여 → 단독요법으로 쓰지 않는다**. **전신 아나필락시스의 주 치료제는 epinephrine**이고 H1 길항제는 보조제다. **혈관부종(후두종창)은 키닌이 관여**하므로 역시 보조제로만 쓴다
- **가려움증**: diphenhydramine은 진정작용으로 가려움 인식을 줄여 쓴다. 감기 자체의 치료효과는 없으나 콧물 완화 목적으로 쓴다
- **멀미 — 가장 효과적인 약물은 scopolamine**(무스카린 수용체 길항제). **항무스카린 작용을 통해** 멀미를 예방·치료한다
- **멀미억제 H1 길항제**: **dimenhydrinate, cyclizine, meclizine, promethazine** — **멀미 예상 1시간 전 투여**하며 **발생한 뒤에는 도움이 안 된다**
- **메니에르병·전정장애**: dimenhydrinate 정맥주사 / meclizine 경구. **내림프 수종**이 주된 병리
- **항암 화학·방사선 후 구역·구토에는 5-HT3 길항제가 가장 효과적**이고, H1 길항제 중에는 **promethazine**만 도움이 된다

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 9번 — 배를 탈 예정인 남성의 멀미 예방. **약과 시점을 동시에** 묻는다. 정답은 **dimenhydrinate를 승선 약 1시간 전**. Fexofenadine은 시점은 맞지만 **2세대라 항무스카린 작용이 없어** 멀미에 듣지 않고, "증상이 시작된 뒤 복용"은 약은 맞지만 시점이 틀린다.
> 🎙️ 교수님: 멀미약은 예상 **1시간 전**(패치는 6시간 전)에 써야 한다 — "배 타면서 붙이면 소용없다".

### 사례 연구 — 항히스타민제로 안 잡히는 두드러기 (p.65)

- 항히스타민제를 써도 알레르기 증상을 완전히 통제할 수 없는 경우가 흔하다 → **경구용 코티코스테로이드를 추가**하면 효과적이다
- **고용량 prednisone에서 시작해 점차 감량**하는 것이 안전하고 효과적이다 — 1·2일째 50–100 mg → 3·4일째 30–75 mg → 5·6일째 15–40 mg → 7·8·9일째 5–10 mg → 증상이 없으면 중단

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 12번이 이 슬라이드를 그대로 문항으로 옮겼다(교안 p.65 사례 연구). 조건도 원문 그대로다 — 낯선 음식, 두드러기 확산, **호흡기 증상·인두부종 없음**, 항히스타민제로 가려움만 완화. **호흡기 증상과 인두부종이 없다**는 한 줄이 epinephrine 선지를 배제한다(아나필락시스가 아니다). 답은 **경구 corticosteroid 고용량 시작 후 감량**.
> 🎙️ 교수님: "이렇게 쓴다는 걸 기억해 두면 관련 문제 나왔을 때 쉽게 구별할 수 있습니다."

---

## 5. 위산분비 축 — ECL–H2 경로와 H2 길항제, 그리고 H3
*p.17–18 · 59–63 · 소크라티브 N01 8번(p.17, 45, 60, 62) · 7번(p.60–61) · 14번(p.18, 26, 30, 63) · **25-7(p.60)***

### 위산분비의 세 경로 (p.17)

- **ECL세포(enterochromaffine-like cell)**에서 히스타민이 분비되어 **벽세포(parietal cell)의 H2 수용체**를 자극한다 → 위산 분비 촉진, **최종 공통 매개체 역할**
- 위쪽의 자극 입력: **아미노산**과 **미주신경**이 위상피세포를 자극 → **G세포 → gastrin** → 전신순환과 직접 경로로 **ECL세포 활성화**
- **H2 수용체 길항제는 acetylcholine·gastrin에 의한 위산분비까지 억제**한다

![[0818_항히스타민_박종선_gen_위산분비3경로.svg|700]]
*위 벽세포의 위산분비 세 경로와 H2 길항제의 작용점 (교안 p.17 · 60을 근거로 작도) — 볼 것은 **점선 화살표 두 개**다. ACh와 gastrin이 ECL세포를 거쳐 히스타민으로 가는 실선 말고도, 벽세포의 M3·CCK-B로 **직접** 가는 점선이 함께 있다. 그래서 히스타민은 「최종 물질」이 아니라 「주요 매개체」이며, 이 구분이 소크라티브 8번의 오답 ②("미주신경과 gastrin은 반드시 히스타민을 거친다")를 만든다. 오른쪽 붉은 T자 표시가 H2 길항제의 작용점이고, **25-7이 정확히 그 자리를 물었다** — H2 길항제가 콜린성 위산분비까지 줄이는 것은 **ECL 유래 히스타민의 H2 결합을 막아서**이지 M3를 직접 차단해서가 아니다(25-7의 선지 ③).*

> 💡 시험 포인트: "히스타민이 **최종 공통 매개체**"라는 교안 문장을 그대로 외우면 소크라티브 8번의 오답 ②("미주신경과 gastrin은 벽세포에 직접 작용하지 못하고 반드시 히스타민을 거친다")를 고르게 된다. 두 자극에는 **직접 경로도 있다.**
> 🎙️ 교수님(정정): 슬라이드의 "**최종 물질**"을 "**주요 매개체**"로 고치셨다. 히스타민 외에 다른 물질도 같은 작용을 하기 때문이다.

### 중추 분포 — 시냅스 전후로 나뉜다 (p.18)

- **H1 수용체**: 새겉질·해마·측좌핵·시상·뒤시상하부 → 흥분 시 **식욕억제와 각성 증가**
- **H2 수용체**: 기저핵·해마·편도·대뇌겉질 → **시냅스이후 부위**에서의 히스타민 작용
- **H3 수용체**: 기저핵·해마·대뇌겉질·변연계 → **시냅스이전 부위에서 자가수용체 역할**
  - **세포체와 가지돌기** — 신경세포의 **발화를 억제**
  - **탈분극된 말단** — **히스타민 및 기타 신경전달물질의 유리를 억제**

> 💡 시험 포인트: 중추에서 셋을 가르는 기준은 분포 부위 목록이 아니라 **시냅스의 어느 쪽에 있느냐**다. 소크라티브 14번이 이 한 줄로 풀린다.
> 🎙️ 교수님: "**시냅스 전후로 구별을 해서 기억**하면 좋을 것 같습니다" — 수업 중 두 번 반복해 강조하신 말. H1·H2 = 시냅스이후, H3 = 시냅스이전.

### H2 수용체 길항제 (p.59–62)

- cimetidine, ranitidine이 널리 쓰이며 **소화궤양 치료에 일대 변혁**을 일으켰고, 이어 **famotidine, nizatidine**이 개발됐다. 공통 구조는 **methylthioethyl(–CH₂SCH₂CH₂–) 측쇄**다. **ranitidine(잔탁®)은 퇴출**됐다
- **작용 기전**: 위 **벽세포 H2 수용체에 경쟁적 억제**. **gastrin·콜린성 위산분비도 억제**하는데, 이는 **ECL세포에서 유리된 히스타민의 결합을 차단**하기 때문이다
- **억제 양상**: 기초·야간·식사자극 분비를 **모두** 억제하되 강도가 다르다 — **야간분비(히스타민) 억제 효과가 크고, 식사자극분비 억제 영향은 작다**
- H1 등 다른 수용체에는 효과가 없고, 위산분비 억제 외의 부작용이 거의 없다(발생률 1–2%). 가장 흔한 것은 설사·두통·피로
- **위장관운동**: 위운동·위배출·점액분비에 영향이 없다. **예외 — nizatidine은 AChE를 억제**해 위수축력을 높이고 위배출시간을 단축시킨다
- **소화궤양 효과**: H⁺ 농도·위액량·pepsin 분비 감소, **혈장 gastrin 항진**
- **Cimetidine만의 특이점** — 부작용 대부분이 cimetidine에서 나오고 나머지 셋에는 없다
  - 위점막 **ADH 억제 → 혈중 알코올농도 상승**
  - **Androgen 길항효과** → 장기복용 시 **성욕감퇴·발기부전·여성유방증**
  - **CYP450 동종효소 억제** → 병용 약물의 반감기 연장
  - **담즙정체(cholestasis)**
- **famotidine·nizatidine은 상호작용이 적고**, **famotidine은 임산부에게 사용 가능**하다(모유/혈장비가 낮다)
- **임상응용**: 십이지장궤양·위궤양(4–8주 치료로 치유, **취침 전 8주 복용 시 치유율 80–90%**, 1년 내 50% 재발 → 유지요법) / **Zollinger-Ellison 증후군**(췌장 비β세포 종양의 대량 gastrin 분비 → 수술 전이나 수술 불가 시 **H2 길항제 단독 사용**) / GERD(궤양 용량보다 고용량, 최소 2회 분할) / 스트레스성 위염 출혈(지속 정맥투여)

> 🧠 이해 포인트 — **왜 하필 취침 전인가.** H2 길항제가 세 종류의 분비(기초·야간·식사자극)를 다 억제하는데도 처방이 "자기 전 한 알"로 굳은 이유가 위 목록 안에 있다. **야간 분비는 히스타민 의존성이 크고 식사 자극 분비는 ACh·gastrin의 직접 경로 비중이 커서**, 같은 약을 써도 밤에 효과가 훨씬 크게 나온다. 그리고 궤양이 실제로 아무는 시간은 위산이 씻겨 나가지 않는 밤이다. 이 한 가지 논리에서 "야간분비 억제가 크다 → 취침 전 복용 → 8주 치유율 80–90%"가 한 줄로 이어진다.

> 💡 시험 포인트: **25-7(p.60)** — 위궤양으로 famotidine을 복용 중인 환자에서 약물의 작용 부위와 기전. 정답은 **위벽세포의 H2 수용체 차단**. 오답 ③(M3 직접 억제)은 위에서 본 그대로 **간접 효과를 직접 차단으로 바꿔치기한 것**이고, ④(위산 내 pH 상승)는 기전이 아니라 **결과**다.
> 소크라티브 8번 — 정답은 **야간 위산분비가 히스타민 의존성이 커서 H2 길항제가 특히 효과적이다**. 정확히 반대 방향의 오답 ⑤("식사자극 분비를 가장 강력하게 억제")와 쌍을 이룬다. ①은 세포 역할을 바꿔친 것(히스타민을 내는 것은 **ECL세포**, 벽세포는 받는 쪽), ④는 벽세포가 **H2**라는 것을 H1로 바꾼 것이다(H1 길항제로는 위산 분비가 **전혀** 억제되지 않는다, p.45).
> 소크라티브 7번 — cimetidine 장기 복용 남성의 여성유방증·성욕감퇴는 **androgen 수용체 길항** 때문이다. 오답 ①(혈장 gastrin 상승)은 **참인 사실을 엉뚱한 결과에 연결한** 함정이고, ③(AChE 억제)은 **nizatidine만의** 특성이며, ②(무스카린 차단)는 **1세대 H1** 길항제의 특성이다.

### H3 수용체 — 효현제와 역효현제 (p.63)

- **H3의 정체**: 시냅스이전 **자가수용체**, 평소 **기본활성도가 높게 유지**되며 **Gi를 통해 히스타민 유리를 강력히 억제**한다
- **효현제**의 치료 가능성: 위장보호제·항염증제·항경련제, 패혈쇼크·심부전·심근경색증 — (R)-α-methylhistamine, imetit, immepip
- **역효현제**의 작용: 기본활성도를 낮은 상태로 전환 → **히스타민 유리가 증가** → 대뇌겉질 H1 수용체 과다 자극
- **길항제/역효현제** 개발 방향: 각성 촉진·인지기능 향상·식욕 감소 → 수면장애·**기면증**·ADHD·알츠하이머. **pitolisant(WAKIX)**가 2016년 승인됐다
- 임상 적용: **betahistine** — 메니에르병·현기증 / olanzapine·risperidone의 **체중 증가 예방** 목적 연구
- H4 참고(p.64): 염증세포·면역세포에서 발현되어 가려움·신경병성 통증에 관여하지만, JNJ-7777120(전임상 탈락)·JNJ-39758979(2상 탈락)·**toreforant**(2상 탈락)처럼 **개발 약물이 연이어 떨어진 것**이 특징이다

> 🧠 이해 포인트 — **역효현제가 왜 유리를 "늘리는가".** 이름만 보면 길항제와 비슷해 보이지만 방향이 반대로 나온다. H3는 리간드가 없어도 스스로 켜져 있는 수용체다(기본활성도가 높다). 그 기본활성이 하는 일은 **히스타민 유리를 누르는 것**이다. 역효현제가 그 기본활성을 **끄면**, 눌러 두었던 브레이크가 풀려 **히스타민이 더 나온다**. 나온 히스타민이 대뇌겉질 H1을 과하게 자극하니 결과는 **각성**이고, 그래서 기면증 약(pitolisant)이 된 것이다. 소크라티브 4번의 오답 ③("H3 역효현제 투여")이 정확히 이 방향을 뒤집어 놓은 선지다 — 혈압을 지키려는 상황에서 히스타민을 더 나오게 하면 혈압이 **더** 떨어진다.

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 14번 — H3의 정체를 묻고 선지 ①~④에 **H2·H1·H1·H4**를 하나씩 배치한 전형적 아형 구분 문항이다. **H1–H4 비교표 한 장이면 끝난다.** 가장 헷갈리는 ④(골수·백혈구의 화학쏠림성 = H4)는 H3와 40% 상동성이라 이름이 가까워 보이지만, **분포가 중추(H3) vs 골수·백혈구(H4)**로 갈린다.

---

## 6. Kinin–bradykinin 계 — 생성·분해·수용체
*p.68–76 · 81–82 · 소크라티브 N01 15번(p.68–69, 72–73) · 16번(p.73–74) · 17번(p.73, 75) · 20번(p.76, 81) · 18번(p.74, 81–82)*

### 생성 — 계마다 전구체도 효소도 산물도 다르다 (p.68–72)

기본 골격은 한 줄이다: **Kininogen(불활성) → Kallikrein(분해효소) → Kinin(활성)**. 이 세 칸이 혈장계와 조직계에서 각각 다르다.

| | 혈장계 (Plasma) | 조직계 (Tissue) |
|---|---|---|
| 전구체 | **고분자량 kininogen (HMWK)** · 120 kDa · 간 생성, 혈류에만 | **저분자량 kininogen (LMWK)** · 66 kDa · 조직 국소 생성, 모세관 벽 통과 |
| 효소 | **혈장 칼리크레인** (평소 pre-kallikrein 상태) | **조직 칼리크레인** (췌장·침샘 등 분비샘) |
| 산물 | **Bradykinin (9 아미노산)** | **Kallidin (10 아미노산)** |

- **칼리크레인 자체는 혈압강하 물질이 아니라, 불활성 kininogen을 잘라 활성 키닌을 만드는 단백질 분해효소**다
- **Kallidin = Lys-bradykinin** — bradykinin의 N말단에 **Lys 하나가 더 붙은** 형태다. **aminopeptidase가 그 Lys를 제거하면 bradykinin으로 전환**되지만 **매우 느리게** 일어난다
- 사람의 두 주된 키닌은 **혈장 = bradykinin, 소변 = kallidin**이다
- **생성의 조절** — 평소에는 억제 상태다: 혈장에 **기질(kininogen)은 풍부하지만 키닌 농도는 매우 낮다**. 효소가 **불활성 pre-kallikrein**으로 대기하기 때문이다
- 자극이 오면 활성화된다: 조직손상·염증·알레르기 반응과 **혈액응고인자 XIIa(Hageman factor)**가 pre-kallikrein을 칼리크레인으로 전환시킨다. 활성화된 혈장 칼리크레인은 다시 XII 인자를 활성화하는 **양성 되먹임**을 만든다
- pre-kallikrein은 **내피세포 표면에서** HMWK와 복합체를 이룬 채 **prolylcarboxypeptidase(PRCP)**에 의해 활성화되며, 생성된 칼리크레인은 ① **내인성 응고경로 시작**과 ② **키닌 생성**을 동시에 이끈다

### 분해 — 어디를 자르느냐가 수용체를 바꾼다 (p.73)

- 혈장 내 키닌의 **반감기는 15초**이며 **폐순환 시 80–90%가 파괴**된다
- **Kininase I** — 세포막의 carboxypeptidase M과 혈장의 carboxypeptidase N이 **C말단 Arg 1개**를 잘라 **des-Arg⁹-bradykinin**을 만든다
- **Kininase II (= ACE)** — 폐와 혈관내피에서 **C말단 2개 아미노산(Phe-Arg)을 절단**해 키닌을 불활성화한다
- **Kininase I은 단순한 분해효소가 아니라 B2 → B1 스위치**다 — C말단 Arg가 잘리면 **B1의 선택적 효현제**가 된다. des-Arg⁹-BK가 생체 내에서 비활성처럼 보이는 것은 **B1 발현이 적기 때문**이며, 적출 혈관·혈관외 평활근에서는 활성을 나타낸다

![[0818_항히스타민_박종선_gen_키닌경로.svg|700]]
*키닌의 생성 · 분해 · 수용체 (교안 p.68–75, 81–82를 근거로 작도) — **이 챕터에서 그림이 글을 이기는 자리**다. 볼 것이 네 군데다. ① 위 두 줄에서 전구체–효소–산물 세 칸이 계마다 다르다는 것(15번), ② 가운데 노란 Kininase I 상자에서 내려가는 축 — **Arg 하나가 잘리는 것만으로 B2에서 B1으로 수용체가 바뀐다**(17번), ③ 오른쪽 붉은 축의 **Kininase II = ACE**가 한 효소로 RAS는 켜고 KKS는 끄기 때문에 ACE 억제제에서 bradykinin이 쌓여 기침·혈관부종이 나온다는 것(16번), ④ 맨 아래 붉은 줄의 C1-INH 결핍 → 칼리크레인 과다 → 유전혈관부종과 그 치료제 icatibant(18번). 왼쪽 파란 B2(구성적·급성)와 아래 초록 B1(유도성·만성)의 대비가 이 그림의 결론이다.*

### 수용체 B1과 B2 (p.75)

| | **B2** | **B1** |
|---|---|---|
| 발현 | **구성적(constitutive)** — 대부분의 정상 조직 | **유도성(inducible)** — 정상 조직엔 거의 없다 |
| 유도 조건 | — | 조직손상, 시토카인, 내독소, 성장인자 |
| 리간드 | bradykinin, kallidin (친화력 BK ﹥ kallidin) | **des-Arg 대사물** |
| 시간축 | **급성** 염증 · 혈관확장 · 급성 통증 | **만성** 염증 · 만성 통증 · 콜라겐 합성 · 세포증식 |
| 탈민감화 | 있다(C말단 Ser/Thr 클러스터) | **없다** → 작용이 오래 간다 |

- 예외 — 시상·시상하부·척수·대동맥·폐동맥 내피세포에서는 **B1이 구성적, B2가 유도성**으로 발현된다
- 정맥 평활근 수축은 오히려 kallidin에 더 민감하다

### 신호전달 (p.76)

- **공통 신호전달**: **Gq를 통해 PLC 활성화 → IP3 · Ca²⁺ 증가 → NO 생성 증가.** arachidonic acid 유리로 **PGE2 · PGI2 · EET** 생성이 늘어 혈관을 확장한다
- **정상 상태의 혈관**: 내피세포 B2 → Ca²⁺ → eNOS → NO → 평활근 cGMP 증가 → **확장**. **내피를 건너뛰고 평활근 B2가 직접 자극되면 같은 Ca²⁺가 수축 기계를 돌려 수축**이 된다
- **염증 상태의 혈관**: 내피 B2가 eNOS를 **지속** 활성화하고, 유도된 B1이 iNOS를 켜 NO를 **대량**으로 만든다 → 확장이 더 강하고 오래간다
- **Carboxypeptidase M**은 시토카인으로 발현이 늘고 세포 표면에서 B1과 상호작용해 효율적인 신호전달 복합체를 만든다. **B1–B2 이질이량체**도 형성될 수 있어 교차 탈민감화가 일어난다

> 🧠 이해 포인트 — **키닌 수용체가 Gq라는 사실이 2장으로 되돌아온다.** B1·B2 모두 Gq → PLC → IP3 → Ca²⁺다. 히스타민 H1도 정확히 같은 경로였다. 그래서 **혈관확장·부종·기관지수축이라는 같은 그림을 두 물질이 각자 만들어 낼 수 있고**, 두 물질을 한꺼번에 설명하라는 25-32의 답이 Gq가 된다. 반대로 히스타민에는 있는데 키닌에는 없는 경로가 **Gs(H2)**이므로, "cAMP 상승"류의 선지는 공통 기전이 될 수 없다. 그리고 같은 Ca²⁺ 상승이 **내피에서는 NO를 만들어 확장**시키고 **평활근에서는 수축**을 만든다는 p.76의 문장이, 왜 같은 물질이 동맥은 넓히고 정맥은 좁히는지에 대한 답이다.

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 15번 — **혈장에서 bradykinin이 생성되는 경로**를 물었다. 정답은 **혈장 칼리크레인이 고분자량 kininogen을 분해한다**. 오답 ②("조직 칼리크레인이 저분자량 kininogen을 분해")는 **서술 자체는 참이지만 산물이 kallidin**이라 문두와 어긋난다 — 문두가 무엇을 묻는지 먼저 보라는 유형이다. ⑤(aminopeptidase가 bradykinin의 N말단 Lys 제거)는 방향이 거꾸로다. Lys를 가진 쪽은 **kallidin**이다.
> 소크라티브 17번 — des-Arg⁹-bradykinin의 의미는 **B1의 선택적 효현제가 되어 조직손상·염증 상태에서 작용한다**는 것이다. "완전히 불활성"이 매력적인 오답인데, 비활성처럼 **보이는** 이유가 평소 **B1 발현이 적기 때문**임을 교안이 미리 짚어 두었다.

### ACE라는 접점, 그리고 유전혈관부종 (p.74, 81–82)

- **KKS(kallikrein–kinin system)**는 kininogen → kallikrein → kinin으로 **혈관 확장과 염증**을 매개하고, **RAS(renin–angiotensin system)**는 angiotensinogen → renin → angiotensin으로 **혈관 수축과 혈압 상승**을 만든다
- 두 계의 공통 접점이 **ACE**다 — **ACE는 angiotensin I을 II로 전환하면서 동시에 bradykinin을 분해한다**
- 따라서 **ACE 억제제는 angiotensin II 생성을 줄이는 동시에 bradykinin 축적을 유발한다**
- **브라디키닌에 의한 기관지 수축은 항히스타민제·COX 억제제로는 차단되지 않고, 항콜린제에 의해 차단된다**(교안 p.81 참고 박스). 천식 환자에서 키닌은 기도를 강하게 수축시키고, 알레르기 비염 환자에게 코안에 뿌리면 재채기와 분비가 일어나지만 정상인에게는 나타나지 않는다
- **유전혈관부종(HAE)**: **C1-INH의 결핍 또는 기능장애**로 생기는 **보통염색체 우성질환**이다. 혈장 칼리크레인이 과다 생성되어 키닌이 과다해지고, 혈관확장과 투과성 증가로 **재발성 팽창발작 형태의 혈관부종과 통증**이 나타난다
- **키닌 수용체 길항제**: 1세대 B2 **NPC 349**(사람에서 효과 없음) → 2세대 B2 **Icatibant**(펩타이드 모방약물, 반감기 1–2시간, **유전혈관부종 급성발작 치료제로 2011년 미국 승인**) → 3세대 B2 **FR173657**(비펩타이드, 경구 가능) / B1 선택적 **SSR240612**

> 🧠 이해 포인트 — **"혈관부종"이라는 같은 단어가 두 병을 가린다.** 4장에서 H1 길항제 임상응용을 볼 때 "혈관부종(후두종창)은 **키닌**이 관여하므로 보조제로만 쓴다"는 줄이 있었다. 그 줄과 여기가 같은 이야기다. 히스타민 매개 부종이면 **두드러기·가려움이 동반되고 항히스타민제·스테로이드에 반응**한다. 키닌 매개 부종이면 **두드러기도 가려움도 없고 두 약에 반응하지 않는다** — 히스타민 수용체를 건드리는 약이니 당연하다. 그러니 진단의 갈림길은 검사가 아니라 **약에 대한 반응**이고, 치료도 축이 다른 약(B2 길항제 icatibant, C1-INH 보충)으로 가야 한다. 여기에 가족력(보통염색체 우성)이 붙으면 사실상 확정이다.

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 16번 — ACE 억제제에서 혈관부종이 나오는 근거는 **ACE = kininase II라서 bradykinin 분해가 줄고 축적되기 때문**이다. 한 효소가 한쪽(RAS)에서는 활성화를, 다른 쪽(KKS)에서는 불활성화를 한다는 것이 전부다. 오답 ③("ACE 억제제가 B2를 직접 효현")은 결과가 비슷해 보이지만 **기전이 한 단계 다르다** — 약이 아니라 **분해되지 않고 남은 bradykinin**이 B2를 자극한다.
> 소크라티브 18번 — 두드러기·가려움 없이 재발하는 사지·안면 부종과 복통, 항히스타민제·스테로이드 무반응, 가족력. 답은 **C1 억제제 결핍으로 인한 bradykinin 과다, icatibant 투여**다. 가장 위험한 오답은 ⑤(ACE 억제제 투여)로, **부종을 더 악화**시킨다. 오답 ②의 toreforant는 5장 끝에서 본 대로 **임상 2상에서 탈락해 시판되지 않는 약**(교안 p.64)이라, 치료로 제시된 것 자체가 성립하지 않는다.
> 소크라티브 20번 — bradykinin에 의한 기관지 수축은 **항콜린제로는 차단되지만 항히스타민제·COX 억제제로는 차단되지 않는다**. 요지는 이 수축이 **히스타민이나 prostaglandin을 경유하지 않는다**는 것이다. "어떤 약물로도 차단되지 않는다"는 극단 선지는 정답의 절반만 기억한 학생을 노린다.
> 🎙️ 교수님(정정): 슬라이드에 "임상시험 중"으로 적혀 있던 icatibant 등을 **"승인·사용 중"**으로 고치셨다.