# 약리학2 생식샘호르몬과 길항제 — 강의 정리 (강의록 기반)

**교수:** 박종선
**강의 범위:** 내인성 estrogen과 aromatase · 합성 estrogen과 작용기전 · estrogen 약리작용·응고·WHI·HRT · SERM·SERD·aromatase 억제제 · Progesterone과 항프로게스틴 · 복합·단독·응급 피임약 · Testosterone/DHT와 항안드로겐 3계열 (교안 p.11–52 중 지정 묶음)
**강의 흐름:** 난소가 만드는 estrogen 세 개(E1·E2·E3)와 그것을 만드는 단 하나의 효소 aromatase에서 출발한다. 이 효소 하나가 뒤에 나올 aromatase 억제제, 폐경 후 estrogen의 출처, 남성 estradiol의 85%를 전부 설명하므로 먼저 박아둔다. 이어 estrogen이 자궁·지질·뼈·간(응고인자)에 무엇을 하는지를 훑는데, 그 작용 목록이 그대로 HRT의 이득과 위험이 되는 자리에서 WHI를 만난다. 중반부는 같은 ER을 조직마다 다르게 건드리는 SERM·SERD·aromatase 억제제로 넘어가고, progesterone과 그것을 막는 mifepristone을 거쳐 피임약으로 이어진다. 후반부는 축을 남성으로 바꿔 testosterone → DHT 전환을 세운 뒤, 그 경로의 세 지점을 각각 막는 항안드로겐 3계열로 닫는다.
**핵심 키워드:** E1·E2·E3 · estetrol · equilin/equilenin · aromatase · 17β-HSD · ethinyl estradiol · mestranol · quinestrol · DES · ERα/ERβ · ERE · 응고인자 II·VII·IX·X · antithrombin III · WHI · HRT · 자궁내막암 · SERM · tamoxifen · raloxifene · clomiphene · ospemifene · fulvestrant(SERD) · anastrozole·letrozole · danazol · GnRH 작용제(flare) · GnRH 대항제 · progesterone · medroxyprogesterone · levonorgestrel · mifepristone(RU-486) · ulipristal · 복합 경구피임약 4중 방어 · testosterone · 5α-reductase · DHT · SHBG · flutamide · bicalutamide · finasteride · dutasteride · spironolactone · cyproterone acetate · ketoconazole
**시험 포인트:** 25년 기출 4문항이 **25-29**(HRT 장기 사용의 종양 위험, p.20·22) · **25-54**(clomiphene 기전, p.29) · **25-18**(flutamide 기전, p.49) · **25-47**(여성 고안드로겐혈증 약물, p.50)에서 나왔고, 소크라티브 N09 9문항이 내인성 estrogen(1번) · 응고인자(2번) · WHI(3번) · 자궁내막암과 progestin(4번) · clomiphene(5번) · 응급피임(6번) · mifepristone(7번) · DHT(8번) · dutasteride(9번)를 덮는다. **p.17–23은 교안이 한 줄 요약뿐인데 25-29가 실제로 여기서 나왔다** — 이 구간은 소크라티브 해설을 근거로 두껍게 채웠다.

> **표기 규칙** — 일반 불릿과 표는 **교안 그대로**(시험 기준). `↳`는 그 항목이 왜 그런지 붙인 **부가 설명**, `> 🧠 이해 포인트`는 여러 항목을 하나로 꿰는 설명, `> 💡 시험 포인트`는 기출과 소크라티브가 나온 자리다. 삽입된 그림 중 `p0XXa.png`는 **교안 원본 도해**, `gen_*.svg`는 교안에 그림이 없어 **새로 그린 도해**이며 캡션에 밝혔다. 교안이 한 줄뿐인 구간에서 끌어온 숫자에는 **(소크라티브 N번 정답키)**를 달았다.

> **이 정리본이 다루지 않는 구간** — p.4–10(HPG축·생식주기·hCG: 25년 0문항 · 소크라티브 0문항), p.24–25(섹션 표지·빈 페이지), p.32·37·42(섹션 표지), p.53–54(사례 연구). 시간을 쓰지 마라.

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## 1. Estrogen — 내인성 3종, aromatase, 그리고 합성 estrogen
*p.11–16 · 소크라티브 N09 1번(p.11, 13)*

### 내인성 estrogen 세 가지 (p.11)
- **Estrone (E1)** — estradiol의 대사물, 효력 1/3. **폐경 후 일차 순환 estrogen**
- **Estradiol (E2)** — 가장 강력. **가임기 여성의 주된 estrogen**
- **Estriol (E3)** — 태반에서 형성, 임신 중 증가
- 활성 비교: **E2 > E1 > E3** / 임신 중 태아 간에서 **estetrol(E4)**도 만들어진다
  - ↳ 셋을 "여성 일생의 세 시기"로 붙여두면 안 헷갈린다 — **가임기 E2 · 임신 E3(태반) · 폐경 후 E1(지방)**. 폐경 후에 E1이 주역이 되는 이유는 뒤의 aromatase 문단에서 그대로 나온다.
- equilin·equilenin은 **말 오줌**에서 얻은 물질이고 ethinyl estradiol은 **합성** estrogen이다 — 셋 다 내인성 estrogen이 아니다

| 구분 | 해당 물질 | 출처 |
|---|---|---|
| **내인성** | Estrone(E1) · Estradiol(E2) · Estriol(E3), 임신 중 estetrol(E4) | 난소·태반·태아 간 |
| **말 오줌 유래** | Equilin · Equilenin | 말 오줌(conjugated estrogens의 성분) |
| **합성 스테로이드성** | Ethinyl estradiol · Mestranol · Quinestrol | 실험실 합성 |
| **합성 비스테로이드성** | Diethylstilbestrol(DES) · Chlorotriansene · Methallenestril | 실험실 합성 |

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 N09 1번이 이 표 하나로 풀린다. 다섯 선지가 전부 **내인성 둘 사이에 다른 계열 하나를 끼워 넣는** 방식이라, "E1·E2·E3만 내인성"을 아는 것보다 **equilin·equilenin(말 오줌) / EE·mestranol·quinestrol(합성) / DES(비스테로이드성 합성)**를 갈라 외우는 쪽이 실전에서 통한다.

### 공통 생합성 경로 — 결국 aromatase 하나 (p.11–12)
- 콜레스테롤 → pregnenolone → **androgen**(androstenedione·testosterone) → **aromatase**가 androgen을 estrogen으로 전환
- Androstenedione ─aromatase→ **Estrone(E1)** / Testosterone ─aromatase→ **17β-Estradiol(E2)**
- **E1 ⇄ E2는 17β-HSD로 상호전환**된다
- 간에서 CYP2B1·1A·3A에 의해 2-hydroxyestrone·2-hydroxyestradiol로 대사

![[0902_생식샘_박종선_gen_estrogen합성-aromatase.svg|700]]
*Estrogen 합성 경로와 aromatase 억제제의 자리 (교안 p.11–12 내용을 새로 그린 도해) — 왼쪽 콜레스테롤에서 내려온 androgen 두 개가 **aromatase라는 단 하나의 문**을 통과해야 estrogen이 된다. 그 문 위에 aromatase 억제제(anastrozole·letrozole·exemestane·formestane)가 ⊣로 붙고, 오른쪽 E1↔E2 사이의 양방향 화살표가 17β-HSD다. 아래쪽 곁가지가 5α-reductase → DHT로, 6장 항안드로겐의 무대다. 소크라티브 N09 1번과 25-54 오답 선지(letrozole·aromatase 억제)가 이 그림에서 갈린다.*

- **aromatase를 막으면 estrogen 생성이 원천 차단**된다 → 폐경 후 유방암의 표준 치료
- 남성 혈중 estradiol의 약 **85%**도 이 경로에서 나온다
- **지방조직에 aromatase가 많아** 비만 시 estrogen 노출이 늘어난다
- **폐경 후에는 난소가 아니라 지방·부신 유래 androgen의 aromatization이 주 공급원**이다

> 🧠 이해 포인트 — **aromatase 한 효소가 이 강의의 절반을 설명한다.** 방향화는 되돌릴 수 없는 한 방향 반응이고, estrogen으로 가는 길이 이것 하나뿐이다. 그래서 이 문 하나에서 파생 사실이 줄줄이 나온다. ① 폐경 후에도 estrogen이 남는 것은 지방·부신의 androgen이 계속 방향화되기 때문이고, 그래서 **비만 여성이 폐경 후 유방암·자궁내막암 위험이 높다**. ② 폐경 후 유방암에서 aromatase 억제제가 표준인 것도 같은 이유다 — 난소가 이미 멈췄으니 남은 공급원은 이 경로뿐이라 막으면 거의 0으로 떨어진다. 반대로 **폐경 전에는 난소가 되먹임으로 더 짜내므로 단독으로 쓰지 못한다**. ③ 남성에게 고용량 androgen을 주면 여성형유방이 생기는 것(p.47)도, DHT만은 그렇지 않은 것(p.43)도 전부 "aromatase가 손댈 수 있는가"의 문제다.

### 합성 estrogen — 왜 굳이 만들었나 (p.13)
- **스테로이드성** — **Ethinyl estradiol**(17α 위치의 ethinyl기가 간 대사에 저항 → 경구 생체이용률↑, **거의 모든 복합 경구피임약의 estrogen 성분**) · **Mestranol**(EE의 3-메틸에테르, 간에서 서서히 대사) · **Quinestrol**(지방조직에 저장, 작용시간이 길다)
- **비스테로이드성** — **DES** · Chlorotriansene · Methallenestril → 스테로이드 골격이 없어도 ER에 결합해 estrogen 작용을 낸다
- 내인성 estradiol은 경구 투여 시 초회통과 대사로 빠르게 estrone·estriol로 전환된다(미분화 estradiol 생체이용률 **0.1~12%**). 합성 estrogen은 초회통과효과가 훨씬 적다
  - ↳ 합성 estrogen이 존재하는 이유가 이 한 줄이다. **17α에 ethinyl기 하나를 붙여 간 효소가 잡을 자리를 가려버린 것**이고, 그래서 경구제로 성립한다. 이 발상은 5장 피임약에서 그대로 반복된다.

### DES가 남긴 교훈 (p.14)
- 1938년 Nature에 발표된 강력한 합성 **비스테로이드성** 여성호르몬 → 1948~1972년 **유산 방지** 목적으로 널리 사용
- 추후 연구 — **유산 방지 효과 자체가 없었다**
- 자궁 내 노출된 여아에서 사춘기~청년기에 **질투명세포샘암(clear cell adenocarcinoma)** 발생(1971 NEJM), 남아에서는 생식기 기형
- 현재 **임신 중 사용은 절대 금기**
  - ↳ 구조가 estradiol·testosterone과 닮았다는 것과 안전하다는 것은 별개다. DES는 **태아기 노출이 수십 년 뒤에 발현되는 지연 독성**의 원형이 됐다. 뒤의 응급피임약 문단(p.40)에 "태아 생식기 암 서술은 삭제"라는 정정이 붙는 이유도 이것 — 그 현상은 **DES에서만** 관찰된 것이지 levonorgestrel·ulipristal의 문제가 아니다.

### 작용기전 — 핵수용체 ERα·ERβ (p.15)
- 지질용해성 → 막통과 → **ER 결합 → 형태변화 → ER–ER 이합체 → 핵내 ERE(estrogen 반응부위) 결합** → 전사인자·전사보조인자와 함께 유전자 발현 조절
- **ERα** — 유방·자궁·간·신장·뼈. 생식기계 발달, 유방세포 증식, 뼈 형성·유지, 심혈관 보호·대사 조절. **유방암 의존성 종양의 치료 표적**
- **ERβ** — 난소·전립샘·폐·위장관·뇌. 증식 억제, 분화 촉진, 염증반응 조절
- **비유전체(신속) 경로** — 시상하부 세포막의 G단백연결 estrogen 수용체가 제2전령 경로로 신속한 작용을 매개. 관상동맥 이완은 내피세포의 **NO·prostacyclin** 합성·유리 증가로 일어난다
- "세포질 수용체에 결합한 뒤 핵으로 이동한다"는 옛 도식이다. 이우주 9판은 ER을 **핵수용체 대가족**으로 기술한다
  - ↳ ERα와 ERβ의 분포가 **3장 SERM의 조직선택성을 미리 깔아 놓은 것**이다. 유방·자궁·뼈가 전부 ERα라면 "유방에서는 막고 뼈에서는 켠다"가 어떻게 가능한가 — 답은 수용체가 아니라 **그 조직에 어떤 전사보조인자(coactivator/corepressor)가 많은가**에 있다. 같은 약-수용체 복합체가 조직마다 다른 보조인자를 끌어당기므로 결과가 뒤집힌다.

### 약동학 (p.16)
- 경구·점막·피부로 흡수. **경구 estradiol은 estrone·estriol로 전환**되며 **경피·질내·주사 경로는 초회통과 효과를 피한다**
- 혈장단백 결합력 **98~99%**, 간에서 glucuronide·sulfate 포합 후 배설
  - ↳ 투여 경로가 곧 안전성 문제다. 2장의 응고인자 증가는 **간을 지나가면서** 일어나므로, 초회통과를 건너뛰는 경피 패치·질정은 경구제보다 혈전 위험이 낮다.

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## 2. Estrogen 약리작용 — 대사·뼈·응고, 그리고 WHI가 바꾼 HRT
*p.17–23 · 소크라티브 N09 2번(p.18) · 3번(p.19–20) · 4번(p.20, 22, 35, 41) · **25-29(p.20, 22)***

*이 구간은 교안이 페이지당 **한 줄 요약**뿐인데 25-29가 실제로 여기서 나왔고 소크라티브도 세 문항(2·3·4번)을 걸었다. 아래 불릿은 교안 그대로이고 살은 전부 `↳`·🧠·💡에 실려 있다. 교안에 없는 숫자에는 출처를 달았다.*

### 약리작용 ① 생식기관·대사·뼈 (p.17)
- **자궁내막 증식**
- **LDL↓ · HDL↑**
- **파골세포 억제와 골흡수↓**
  - ↳ 세 줄이 전부 뒤에서 되돌아온다. **자궁내막 증식**은 25-29와 소크라티브 4번의 자궁내막암으로, **지질 개선**은 "그런데 왜 심혈관 예방에 실패했나"라는 WHI의 역설로, **골흡수 억제**는 "골밀도 효과는 부정되지 않았다"는 WHI의 살아남은 항목으로 이어진다.
  - ↳ estrogen이 뼈에서 하는 일은 뼈를 **만드는** 것이 아니라 **부수는 쪽을 막는** 것이다(항흡수). 폐경으로 estrogen이 빠지면 파골세포의 브레이크가 풀려 골밀도가 급락한다.

### 약리작용 ② 혈액응고 (p.18)
- **증가**: 응고인자 **II · VII · IX · X**, fibrinogen, plasminogen
- **감소**: **antithrombin III**, PAI-1, 혈소판 응집성

| 방향 | 물질 |
|---|---|
| **증가** | 응고인자 **II · VII · IX · X**, fibrinogen(I), plasminogen |
| **감소** | **Antithrombin III**, PAI-1, 혈소판 응집성 |

- ↳ 목록이 얼핏 모순돼 보인다 — 응고인자도 올리고 섬유소용해(plasminogen↑, PAI-1↓)도 올린다. estrogen은 응고계 **한쪽만 미는 게 아니라 양쪽을 다 올려놓는다**. 문제는 항응고 축(**antithrombin III**)만 유일하게 떨어진다는 것이고, 그래서 균형이 응고 방향으로 기울어 **혈전색전증**(p.22 부작용 첫 줄)이 나온다.
- ↳ 이 작용이 **간에서** 일어난다는 점이 임상으로 이어진다. 경구제는 문맥을 지나 간을 정면으로 때리지만 경피 패치는 그 단계를 건너뛴다.

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 N09 2번이 이 한 줄에서 나왔다. 다섯 선지를 가르는 **유일한 칼은 "VIII이 증가 목록에 없다"**는 것이다 — 오답 넷이 전부 VIII을 끼워 넣었고, VIII이 빠진 선지가 정답(**II·VII·IX·X**)이었다. Fibrinogen(=인자 I)은 실제로 오르므로 "I이 들어 있으면 오답"이라고 외우면 오히려 틀린다. **VIII 하나만 보라.**

### WHI — HRT의 판을 바꾼 임상시험 (p.19)
- **WHI는 폐경 여성 HRT RCT. E+P군 2002년, 단독군 2004년 중단**

| WHI 이후 | 내용 |
|---|---|
| **무너진 것** | 심혈관질환 **예방** 목적 — 5년 이상 투여군에서 심혈관 문제·심장발작·혈전색전증·**치매** 위험이 오히려 약간 증가 |
| **살아남은 것** | **안면홍조 완화 · 골밀도 감소 지연** |
| **현재 권고** | 폐경 증상 경감 목적으로 **최소 유효용량을 최단기간** |
| **시작 시점** | 60세 미만 또는 폐경 후 10년 이내에 시작하면 이득이 위험을 상회 |

*(표의 숫자·권고는 소크라티브 N09 3번 정답키. 교안 p.19는 한 줄 요약만 싣는다.)*

- ↳ 연령으로 갈린다는 점도 함께 봐 둘 것 — 관상동맥질환 위험비가 **50~59세 0.88(유의하지 않음), 70~79세 1.66**이고 WHI 전체 평균값은 평균 63세 집단의 값이었다(소크라티브 N09 3번 정답키). 다만 이것이 "예방 목적으로 쓰라"는 뜻은 아니다.

> 🧠 이해 포인트 — **WHI가 뒤집은 것은 "예방"이라는 단어 하나다.** estrogen이 LDL을 내리고 HDL을 올린다(p.17)는 사실만 보면 심혈관을 지켜줄 것 같았고, 실제로 1990년대까지 그 기대로 처방됐다. WHI가 보여준 것은 **지질이 좋아지는 것과 사건이 줄어드는 것이 같은 말이 아니라는 것**이다. 같은 약이 응고인자를 올리고 antithrombin III를 내리므로(p.18), 이미 죽상경화 반이 깔린 고령 여성에게는 혈전 쪽 손해가 지질 쪽 이득을 삼켜버린다. 그래서 결론이 "쓰지 말라"가 아니라 **"예방하겠다고 쓰지 말라"**가 됐고, 증상 완화라는 원래 적응증은 그대로 남았다. 시험은 항상 **살아남은 것(안면홍조·골밀도)과 무너진 것(심혈관·치매 예방)을 뒤바꿔** 함정을 만든다.

### 폐경기 호르몬대체요법(HRT) (p.20)
- **안면홍조·질위축 개선**
- **자궁 보존 여성은 estrogen + progestin 병용**
  - ↳ 왜 자궁이 있으면 progestin을 붙이는가 — estrogen 단독은 자궁내막을 **계속 증식**시키는데(p.17) 그 증식을 되돌릴 장치가 없다. 증식이 오래가면 증식증을 거쳐 암으로 간다.
  - ↳ Estrogen 단독 장기투여 시 **자궁내막암 위험 5~15배**, progestin을 병용하면 **ER↓ + 17β-HSD 활성↑ → estradiol을 estrone으로 전환 → 자궁내막 안정화**(소크라티브 N09 4번 정답키). 1장에서 본 E1⇄E2 상호전환 효소가 여기서 방어 장치로 재등장한다.
  - ↳ 뒤집으면 **자궁을 적출한 여성은 estrogen 단독요법이 가능**하다. 이 뒤집기가 실전 함정으로 자주 쓰인다.

### 생식샘기능저하증·기타 적응증 (p.21)
- 사춘기 estrogen 보충, 월경이상, 피임약 성분

### 부작용 및 투약금기 (p.22) ★25-29 (p.20, 22)
- **혈전색전증 · 자궁내막암 · 유방암** / **간질환·임신 금기**
  - ↳ 앞의 셋이 1~2장에서 본 작용의 뒷면이다 — 응고 균형이 기울어 **혈전**, 자궁내막 증식이 지속돼 **자궁내막암**, ERα를 통한 유방세포 증식이 지속돼 **유방암**. 금기의 간질환은 estrogen이 간에서 대사·포합되고 담즙정체를 일으키기 때문이다.

> 💡 시험 포인트: **25-29**가 나온 자리다 — "52세 여성, 폐경 후 골다공증 예방 목적 HRT, 장기 사용 시 가장 주의할 부작용?" **정답 ④ 유방암과 자궁내막암 위험 증가**. 오답들이 전부 "그럴듯한 다른 장기"였다(갑상샘 기능저하·백혈구 감소증·간손상·요산 상승). 판정 기준 셋을 잡아두면 안 흔들린다.
> ↳ ① 교안이 p.22에 적은 것은 **혈전색전증·자궁내막암·유방암** — 종양 둘이 나란히 있는 선지가 정답이다.
> ↳ ② **간손상은 부작용이 아니라 금기**다. 간질환은 "쓰면 안 되는 조건"이지 estrogen이 만들어내는 대표 부작용으로 적혀 있지 않다. 참고로 간손상은 **flutamide의 부작용**(p.49)이라 6장과 헷갈리게 만든 선지다.
> ↳ ③ 대사 변화는 **LDL↓·HDL↑**(p.17)이지 요산이 아니고, 혈액계 변화는 **응고인자 증가**(p.18)이지 백혈구 감소가 아니다.

### 주요 estrogen 제제 (p.23)
- Conjugated estrogens · Estradiol · Estradiol valerate · Ethinyl estradiol · Micronized estradiol · 질 크림/링
  - ↳ 제형이 곧 적응증이다. 전신 증상(안면홍조)에는 경구·경피, **질위축 하나만 문제라면 질 크림·링**으로 국소만 쓴다. 국소 제제는 전신 노출이 적어 앞의 위험 목록에서 상당 부분 비켜간다.

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## 3. Estrogen 조절제 — SERM · SERD · aromatase 억제제
*p.26–31 · 소크라티브 N09 5번(p.26, 29–31) · **25-54(p.29)***

### SERM — 같은 약이 조직마다 반대로 작동한다 (p.26)
- **SERM**: Tamoxifen · Raloxifene · Bazedoxifene · Ospemifene · **Clomiphene**
- **Tamoxifen · Toremifene** (p.27) — **유방 ER 길항**; 자궁내막에는 작용(작용제), **혈전 위험**
- **Raloxifene** (p.28) — **뼈 작용제**, **자궁·유방 길항제**
- **Clomiphene** (p.29) — ER 경쟁결합으로 되먹임 차단, GnRH·LH·FSH 증가와 배란 유도

![[0902_생식샘_박종선_gen_SERM조직선택성.svg|760]]
*SERM 조직선택성 매트릭스 (교안 p.26–29 내용을 새로 그린 도해) — 가로가 조직(유방·자궁내막·뼈·시상하부·간/응고), 세로가 약이다. **초록 = 작용제, 빨강 = 길항제.** 한 줄을 가로로 읽으면 "같은 약이 조직마다 색이 뒤집힌다"가 보이고, 세로로 읽으면 "이 조직에서 켜지는 약은 무엇인가"가 보인다. **교안이 직접 적은 것은 tamoxifen·raloxifene·clomiphene 세 줄뿐**이고, 나머지 칸(ospemifene·bazedoxifene, 간/응고 열)은 계열 이해를 위한 보충이다. 25-54와 소크라티브 N09 5번이 맨 아래 clomiphene 줄의 **시상하부 칸 하나**에서 나왔다.*

> 🧠 이해 포인트 — **"조직선택성"은 약의 성질이 아니라 조직의 성질이다.** SERM은 전부 같은 ER에 붙는다. 그런데 ER-약물 복합체가 만드는 형태가 estrogen이 붙었을 때와 조금 달라서, 그 형태를 **coactivator가 좋아하는 조직에서는 작용제로, corepressor가 좋아하는 조직에서는 길항제로** 읽힌다. 조직마다 보조인자 구성이 다르니 같은 약이 반대로 작동하는 것이다.
> 그래서 계열 전체가 **"원하는 곳에서만 켜는 약"**을 만들려는 시도로 읽힌다 — 유방에서는 끄고(항암) 뼈에서는 켜고(골다공증) 자궁에서는 꺼야(자궁내막암 회피) 이상적인데, tamoxifen은 마지막 하나에 실패했고 raloxifene이 그것을 고쳤다. 대신 raloxifene은 유방암 **치료**가 아니라 예방 수준에 머문다. **모든 칸을 다 만족하는 SERM은 아직 없다**는 것이 이 표의 결론이다.

- ↳ **Tamoxifen의 자궁내막 작용**이 계열 전체에서 가장 임상적으로 중요한 한 칸이다. 유방암 환자에게 몇 년씩 주는 약이 자궁내막에서는 작용제로 남아 있으므로 **자궁내막 증식·자궁내막암 위험**을 만든다. 2장에서 본 "estrogen 단독 = 자궁내막 증식"과 정확히 같은 논리다.
- ↳ **혈전 위험**도 마찬가지다. tamoxifen·raloxifene 둘 다 간에서는 작용제처럼 굴어 응고인자를 올린다(p.18의 그 목록). SERM이라고 estrogen의 위험에서 자유로운 게 아니다.
- ↳ **Raloxifene**은 이 둘 중 자궁만 해결했다 — 뼈에서 켜고 자궁·유방에서 끄므로 **폐경 후 골다공증**이 주 적응증이 된다. 혈전 위험은 그대로 남는다.

### Clomiphene — 차단제인데 왜 배란을 유도하는가 (p.29) ★25-54 (p.29)
- ER **경쟁결합**으로 되먹임 차단 → **GnRH · LH · FSH 증가** → 배란 유도

![[0902_생식샘_박종선_gen_clomiphene되먹임.svg|760]]
*Clomiphene의 되먹임 도해 (교안 p.29 내용을 새로 그린 도해) — 위에서 아래로 시상하부 → 뇌하수체 → 난소로 내려가고, 오른쪽의 굵은 화살표가 난소 estrogen이 시상하부로 되돌아가는 **음성되먹임 고리**다. Clomiphene이 시상하부의 ER을 ⊣로 막는 순간 그 고리가 **끊긴 것처럼 보이고**(estrogen 농도는 그대로인데 뇌가 못 읽는다), 시상하부는 "estrogen이 부족하다"고 판단해 GnRH를 올린다 → LH·FSH↑ → 난포 발달 → 배란. **25-54와 소크라티브 N09 5번이 이 그림 한 장이다.**

> 🧠 이해 포인트 — **"차단제인데 왜 켜지는가"의 답은 되먹임 고리에 있다.** Clomiphene은 난소를 자극하는 약이 아니다. **뇌를 속이는 약**이다. 혈중 estrogen 농도는 전혀 건드리지 않고, 시상하부가 그 농도를 **읽는 눈만 가린다**. 뇌는 신호가 안 들어오니 estrogen이 모자란 줄 알고 GnRH를 더 뿜고, 그 아래로 LH·FSH가 따라 오르며 난포가 자란다. 즉 **차단 → 되먹임 해제 → 상위 호르몬 상승 → 하위 효과 증가**라는 두 번 뒤집힌 경로다.
> 여기서 같은 자리를 노리는 다른 두 약과 3자 대비를 해두면 절대 안 헷갈린다.
> · **Clomiphene** — estrogen **신호**를 막는다(시상하부 ER 차단) → LH·FSH **↑** → 배란 **유도**
> · **Letrozole·anastrozole** — estrogen **농도** 자체를 낮춘다(aromatase 억제, p.30) → 되먹임이 약해져 역시 FSH↑(배란 유도에도 쓰이지만 다른 약물군)
> · **GnRH 작용제(leuprolide)** — 지속 투여로 수용체를 **탈감작** → LH·FSH **↓** → 배란 **억제**(p.31)
> 방향이 정반대인 마지막 것이 소크라티브 5번의 매력적인 오답이었다.

> 💡 시험 포인트: **25-54가 소크라티브 N09 5번과 거의 같은 문장으로 물었다 — 각도 변환이 전혀 없는 `verbatim` 사례다.** 소크라티브는 "시상하부·뇌하수체 전엽의 ER에 경쟁적으로 결합해 음성되먹임을 차단, GnRH·LH·FSH 분비를 증가시킨다", 기출은 "**Estrogen 수용체 차단**"으로 답만 짧아졌다. 형성평가를 그대로 풀어본 사람은 그냥 맞는 문항이었다.
> ↳ 오답 판정 기준 — **난소 직접 자극(X, 작용 부위가 상위 중추다) / FSH 수용체 직접 자극(X, FSH는 결과이지 약이 한 일이 아니다) / aromatase 억제(X, letrozole이다 — 농도 vs 신호) / GnRH 수용체 탈감작(X, 방향이 반대로 억제다) / LH 억제(X, 그건 경구피임약이다)**.
> ↳ **복기 손상 주의** — 25-54 문두 끝에 붙은 "3 GnRH 수용체 억제"는 지문이 아니라 **탈락한 선지 ③**이 딸려 붙은 것이다. 그것 역시 오답이다(clomiphene은 GnRH를 **올린다**). 따라서 현재 ③·④는 원본 ④·⑤다.
> ↳ 임상 수치: clomiphene citrate **하루 100 mg씩 5일** 투여가 일반적이고, FSH를 밖에서 넣는 방식과 달리 **난소과자극증후군(OHSS)은 거의 유발하지 않는다**(소크라티브 N09 5번 정답키). 내 몸이 내는 만큼만 오르기 때문이다.

### Fulvestrant(SERD)와 aromatase 억제제 (p.30)
- **Fulvestrant는 ER 분해 촉진** (SERD — selective ER degrader)
- **Formestane · Exemestane**, **Anastrozole · Letrozole** 등 aromatase 억제제
  - ↳ 세 계열이 **ER에 대해 무엇을 하는가**로 한 줄에 갈린다. **SERM = 자리만 차지한다(조직마다 작용제/길항제) · SERD = 수용체를 아예 부순다(조직 불문 순수 길항) · aromatase 억제제 = 수용체는 그대로 두고 리간드 공급을 끊는다.** Fulvestrant에 조직선택성이 없는 이유가 여기 있다 — 없앤 수용체는 어느 조직에서도 켜질 수 없다.
  - ↳ Aromatase 억제제 넷이 두 쌍으로 적혀 있는 것도 이유가 있다. **Formestane·exemestane은 스테로이드성(효소에 비가역적으로 붙는다), anastrozole·letrozole은 비스테로이드성(가역적)**이라 서로 교차 저항이 잘 생기지 않는다. *(쌍의 성격 구분은 교안 밖 보충.)*

### Danazol · GnRH 작용제와 대항제 (p.31)
- **Danazol — SERM이 아니다.** progestin·androgen·glucocorticoid 수용체에 약한 **부분작용제**로 작용하는 testosterone 유도체
  - LH·FSH의 생리주기 중 **surge를 억제** / 스테로이드 생성 효소들의 활성을 억제하되 **aromatase 활성에는 영향이 없다**
  - **자궁내막증** 치료에 주로 사용, 유방 섬유낭종에도 / 부작용 — **여성의 남성화**(다모증·여드름·목소리 저음화), 부종, 두통, 혈청지질 변화, 간세포 이상 / **임신 중 금기**(여자 태아 남성화)
- **GnRH 작용제 — 역설적 억제**: Leuprolide · Goserelin · Triptorelin · Nafarelin · Buserelin
  - **지속 투여하면 GnRH 수용체가 탈감작 → 생식샘자극호르몬 분비 억제** → 전립샘암, 유방암, 자궁내막증
  - 투여 초기에는 일시적으로 testosterone이 증가한다(**flare**) — 수 주 뒤 정상 이하로 떨어진다
- **GnRH 대항제 — 즉시 차단, flare 없음**: Ganirelix · Cetrorelix · Degarelix · Abarelix
  - 뇌하수체 GnRH 수용체를 **경쟁적으로 차단**해 LH·FSH를 곧바로 억제
  - ↳ GnRH는 원래 **박동성(pulsatile)**으로 나와야 수용체가 반응한다. 작용제를 계속 틀어놓으면 박동이 사라져 수용체가 내려가버리므로, **켜는 약이 결과적으로 끄는 약**이 된다. 대항제는 그 과정 없이 처음부터 막으니 flare가 없다.
  - ↳ 전립샘암에서 GnRH 작용제 초기의 flare가 실제 문제가 되기 때문에, **flutamide 같은 AR 대항제를 함께 걸어 그 구간을 막는다**(6장 25-18과 이어진다).

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## 4. Progesterone과 항프로게스틴
*p.33–36 · 소크라티브 N09 7번(p.36)*

### Progesterone — 분비·약동학·기전 (p.33–34)
- **Progestogen** = progesterone을 포함한 내인·합성 화합물의 총칭 / **Progestin** = 그중 합성된 것
- 가장 중요한 progestogen은 **C21 스테로이드인 progesterone**. 난소·태반에서 주로 생성, **황체기**에 주로 형성(3~22 mg/일)
- 임신 시 합성이 크게 증가, **임신 4개월 이후 태반에서 수백 mg** / 남성도 1~5 mg/일
- 약동학 — 경구 흡수는 빠르나 **초회통과효과로 생체이용률이 낮다** → 경구용은 **미분화(micronized)** 제형. 단백결합 96~99%, 반감기 **16~18시간**
- 기전 — PR(핵·세포질) 결합 → 이합체 → **PRE**에 결합해 유전자 발현 조절. PRE는 corticosteroid 반응부위와 유사하며 특이성은 세포 내 수용체·전사인자 종류에 달려 있다
  - ↳ "경구 투여될 수 없다"는 표현은 부정확하다 — **생체이용률이 낮다**는 뜻이고, 미분화 제형으로 해결한다.

### 약리작용 — 자궁·난관·유방·체온 (p.34)
- **자궁**: 증식내막 → **분비내막**으로 변형, 비후·분비선 발달, **자궁수축 억제 → 조산 방지**, 임신 시 자궁내막 안정성 보장
- **난관**: 점막내막 분비↑(착상된 수정란 영양 공급), 난관 운동성 **감소**
- **유방**: estrogen과 함께 소엽·젖샘꽈리 발달 촉진 (실제 젖 분비는 분만 후 prolactin)
- **대사·체온**: 기저 insulin 분비↑, **LDL↑ / HDL 약간↓ 또는 영향 없음**, 지단백지방분해효소 활성↑ → 지방 축적, **배란 즈음 기초체온 약 0.6°C 상승**
  - ↳ 지질 방향이 **estrogen과 정반대**다(estrogen: LDL↓·HDL↑ / progesterone: LDL↑·HDL 약간↓). HRT에서 progestin을 얹으면 지질 이득이 일부 상쇄되는 이유다.
  - ↳ 기초체온 상승은 시상하부 체온조절중추 작용으로 여겨지며, **배란 유무 판별**에 쓴다. 체온이 올랐다 = 황체가 생겼다 = 배란했다.

### 합성 progestin과 임상 용도 (p.35)
- 계열 — **19-Nortestosterone 유도체**(norethindrone·desogestrel·lynestrenol·ethynodiol diacetate 등) / **17-Ethinyl testosterone 유도체**(dimethisterone) / **Progesterone 유도체**(medroxyprogesterone acetate·megestrol acetate·hydroxyprogesterone caproate) / **3세대**(desogestrel·gestodene·norgestimate)
- 합성 progestin은 **간 초회통과대사가 낮아 더 적은 용량**으로 가능하다
- 임상 용도 — **폐경기 HRT(estrogen과 함께: 자궁내막 증식·자궁내막암 예방)** · 경구·비경구 피임약 · 조산 방지(질내 투여) · 불임치료 황체기 유지 · 무배란성 자궁출혈·자궁내막증식증

| 제제 | 용량 · 사용 예 |
|---|---|
| Medroxyprogesterone acetate | 경구 2.5·5·10 mg / **근주 150 mg → 3개월마다** 주사 피임 |
| Norethindrone | 경구 0.35·5 mg — 피임, 월경주기 조절 |
| **Levonorgestrel** | 경구 **1.5 mg(응급피임)** / IUD 매일 약 20 μg → 3~5년 |
| Etonogestrel | **피하 임플란트 68 mg → 3년** |
| Drospirenone | 경구 3 mg — 피임, 월경전증후군 완화 |
| Dienogest | 경구 2 mg — 자궁내막증 |
| Desogestrel | 경구 75 μg — 피임 |

- **Drospirenone 주의**: **aldosterone 대항작용**으로 칼륨을 올릴 수 있어 renin 억제제·ACE 억제제 병용은 피한다
  - ↳ 6장 spironolactone과 같은 성격이다 — 이 계열은 mineralocorticoid 수용체에도 손을 대므로 **고칼륨혈증**이 따라온다.
  - ↳ 19-nortestosterone 유도체가 많은 것도 이유가 있다. 뼈대가 testosterone이라 **약한 androgen 작용**(여드름·지질 악화)이 섞이고, 3세대는 그 androgen성을 줄이려고 만든 것이다.

> 💡 시험 포인트: p.35의 "HRT에서 estrogen과 함께 — 자궁내막 증식·자궁내막암 예방"이 **소크라티브 N09 4번의 정답 근거 그 자체**다. 2장 p.20과 짝으로 읽어라.

### 항프로게스틴 — Mifepristone · Ulipristal (p.36)
- **Mifepristone (RU-486)** — **PR**에 작용해 progesterone 작용 차단 + **glucocorticoid 수용체에도 결합**해 cortisol 작용을 경쟁적으로 대항(**쿠싱증후군 치료 가능**) + 약한 항-androgen 효과. progesterone이 없으면 **PR 부분작용제**로도 작용해 선택적 PR 조절제로 분류되기도 한다
- 용법 — 하루 **400~600 mg 4일** 또는 **800 mg 2일** / **misoprostol**(prostaglandin 유도체) 병용 → **임신초기 50일 이내 약 95%**에서 유산 유도
- 약동학 — 반감기 **20~40시간**(α1-acid glycoprotein 결합 98%), **CYP3A4** 대사 / 부작용 — 복통, 자궁경련, 질 출혈, 오심·구토·설사
- **Ulipristal acetate** — PR에 선택적으로 작용하며 조직에 따라 부분작용제 또는 대항제. GR에도 결합하나 mifepristone보다 약하고, ER·AR·MR에는 작용이 없다. **응급피임 용량·시간 창은 5장(p.40)에서 다룬다**

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 N09 7번이 이 한 페이지에서 다섯 선지를 전부 갈랐다. 네 가지만 잡으면 된다 — **① 단독이 아니라 misoprostol 병용 ② 3개월이 아니라 임신초기 50일 이내(약 95%) ③ GR에도 붙는다(→ 쿠싱증후군에 쓸 수 있다) ④ 반감기 20~40시간 · CYP3A4**(CYP2D6·2시간이 아니다).
> ↳ 붙는 수용체를 뒤바꾼 선지(ER 대항제로 자궁내막 위축)도 나왔다. **Mifepristone·ulipristal = PR / tamoxifen·clomiphene = ER**. 계열이 다르다.

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## 5. 피임약 — 복합 · 단독 · 응급
*p.38–41 · 소크라티브 N09 6번(p.40) · N09 4번의 오답 근거(p.41)*

### 복합 경구피임약 — 4중 방어 (p.38)
- 구성 — **Estrogen + progestin** 복합제
- **Estrogen**은 생식샘자극호르몬 유리를 억제해 **난포 성숙과 배란을 억제**
- **Progestin**은 자궁경부 점액을 변화시켜 착상을 억제하고 **정자 운동성을 감소**
- 복용법 — 생리주기 **5일부터 21일간** 복용, 마지막 복용 후 며칠 뒤 생리. 나머지 기간엔 위약·철분제로 순응도 유지
- **복합제의 효율성은 환자의 순응도, 즉 복용 일정 준수에 달려 있다**

![[0902_생식샘호르몬_박종선_p038a.png|600]]
*그림 복합 경구피임약의 4중 방어 (교안 p.38) — 번호 카드 넷이 서로 다른 층의 방어다. **① 배란**(LH·FSH 억제 → **LH surge 소실** → 무배란성 월경주기) · **② 경관 점액**(진하게 만들어 정자 통과 방해) · **③ 자궁내막**(착상에 불리하게) · **④ 난관**(난자 수송 환경 변화). ①은 estrogen이, ②③④는 주로 progestin이 만든다 — 그래서 estrogen을 뺀 mini pill은 ①을 잃고 ②③만 남는다(p.39). 25-54 오답 "LH 억제"가 여기 ① 카드의 내용이다.*

| 제형 | 특징 |
|---|---|
| 단상 monophasic | 주기 내내 일정 용량 |
| 2상 biphasic | 2단계로 progestin 용량 조절 |
| 3상 triphasic | 3단계로 조절 (자연 주기에 근접) |
| 4상 tetraphasic | estradiol valerate + dienogest (최근 도입) |

### Progestin 단독 제제(mini pill)와 장기작용 제형 (p.39)
- estrogen 없이 progestin만 지속 투여 → 자궁경부 점액과 자궁내막을 변화시켜 착상 억제. 보통 저용량 **norethindrone 0.35 mg**
- **배란을 완전히 억제하지는 못한다** → 복합제보다 주기가 불규칙하고 피임효과가 낮다
- **estrogen 금기(수유부·혈전 병력·35세 이상 흡연)인 경우의 대안**
- 장기작용 — **EE+etonogestrel 질 고리**(3주 삽입/4주째 제거) · **EE+norelgestromin 경피 패치**(3주 부착/4주째 제거) · **피하 임플란트 etonogestrel 68 mg → 3년** · **근주 medroxyprogesterone 150 mg → 3개월** · **IUD levonorgestrel 20 μg/일 → 3~5년**
- 흔한 오류 정정 — **levonorgestrel 이식제(Norplant)는 2002년 철수**했다. 현재 피하 이식제는 **etonogestrel 단일봉이고 지속기간은 5년이 아니라 3년**이다
- 주사제 부작용 — medroxyprogesterone 근주는 **체중 증가·골다공증**
  - ↳ mini pill이 왜 "덜 확실한가"가 4중 방어 그림으로 바로 설명된다. **estrogen이 담당하던 ① 배란 억제 층이 통째로 빠지기 때문**이다. 남은 ②③에만 의존하니 복용 시간이 몇 시간만 밀려도 방어가 뚫린다.

### 응급피임약 (p.40)
- **Levonorgestrel 1.5 mg 단회** — 현재 가장 흔히 쓰이는 응급피임약. 가급적 **72시간 이내**, 최대 5일까지 어느 정도 효과. **관계 직후 투여가 가장 확실**
- **Ulipristal 30 mg 단회** — 무방비 성교 **5일 이내**. 임신 성공률 **62~85% 감소**. **levonorgestrel보다 더 긴 시간 효과**. 기전은 **뇌하수체 LH 분비·난포파열 억제 → 배란 억제·지연**. **심한 간질환에서 금기(CYP3A4)**
- **구리 IUD 삽입** — **가장 효과적인 응급피임법**, 이후 장기 피임으로 그대로 이어진다
- 구판에서 삭제할 것 — **Yuzpe법**(EE 100 μg + norgestrel 1 mg, 12시간 간격 2회)과 "EE 2.5 mg 1일 2회 5일간"은 현행 표준이 아니다
- **응급피임약은 이미 성립된 임신을 중단시키지 못하며** 태아에 해를 준다는 근거도 없다("태아 생식기 암"은 DES의 이야기다 — p.14)

![[0902_생식샘호르몬_박종선_p040a.png|600]]
*그림 응급피임법 3가지 (교안 p.40) — 가로 세 칸이 곧 **시간 창의 순서**다. **① Levonorgestrel 1.5 mg(72시간, 최대 5일) → ② Ulipristal 30 mg(5일, 62~85% 감소, CYP3A4) → ③ 구리 IUD(가장 효과적, 장기 피임 연결)**. 소크라티브 N09 6번이 "**4일(96시간) 후 내원**"이라는 숫자 하나로 ①을 탈락시키고 ②를 고르게 만든 문항이다.*

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 N09 6번의 판정 기준은 **문항이 준 시간 숫자 하나**다. 96시간 = 72시간 창은 지났고 5일 창은 남았다 → **ulipristal**. 오답 넷도 각각 이유가 다르다 — **Yuzpe법·EE 고용량 5일 요법은 교안이 "삭제할 것"으로 못박은 폐기 항목**, **mifepristone은 응급피임이 아니라 이미 성립된 임신을 종결시키는 약**(목적 자체가 다르다), **"72시간이 지나 방법이 없다"는 것도 오답**(72시간은 levonorgestrel의 권장 창일 뿐이고 ulipristal·구리 IUD가 남아 있다).

### 피임 이외의 이득 · 부작용 · 금기 (p.41)
- 치료적 응용 — **다낭성난소증후군**, 자궁내막증식증, 샘근육증, **여드름·다모증**, 무월경, 월경통
- **위험을 낮추는 것** — **난소암 · 난소낭종 · 자궁내막암**, 양성유방질환, 골반염증성질환, 자궁외 임신, 철결핍성 빈혈, 류마티스관절염
- ※ 다만 **자궁경부암** 발생이 복합 경구피임약 사용자에게서 증가하였다는 보고가 있다
- 가장 흔한 부작용 — **돌발출혈(breakthrough bleeding)**: 1년 내 복용 중단의 가장 큰 이유. 그 밖에 오심·구토, 두통, 유방압통, 체액저류, 체중변화
- 심각한 부작용 — 혈전색전증·심근경색·뇌졸중. **위험은 35세 이상·흡연 여성에서 가장 크다**
- 금기 — 뇌혈관질환·혈전색전증 병력, 심근경색·관상동맥질환, 유방암·여성 생식기암, 진단되지 않은 질출혈 / 당뇨병·고혈압·편두통은 주의
- 교재 배수 표기 주의 — "심근경색 2~4배·뇌졸중 2~10배"는 **1960~70년대 고용량 제제** 연구값이다. 현행 저용량 제제에서는 절대위험이 훨씬 낮다

> 🧠 이해 포인트 — **암 위험의 방향이 약마다 다르다는 것이 이 강의의 반복 함정이다.** 복합 경구피임약은 **난소암·자궁내막암을 낮추고 자궁경부암은 올린다는 보고**가 있다(p.41). 반대로 **estrogen 단독 HRT는 자궁내막암을 5~15배 올린다**(2장). 같은 자궁내막인데 방향이 정반대인 이유는 단순하다 — **피임약에는 progestin이 들어 있고 estrogen 단독요법에는 없다.** 자궁내막을 지키는 것은 언제나 progestin이다. 소크라티브 N09 4번의 오답 ②(난소암)·③(자궁경부암)이 정확히 이 페이지의 문장을 끌어와 만든 함정이었다.

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## 6. Androgen과 항안드로겐
*p.43–52 · 소크라티브 N09 8번(p.43, 47, 51) · 9번(p.49–51) · **25-18(p.49) · 25-47(p.50)***

### Testosterone — 합성·결합·대사 (p.43)
- 가장 중요한 androgen — **고환 Leydig 세포에서 95%** 합성·분비(GnRH·LH·FSH 조절). **LH는 스테로이드 생합성, FSH는 정자생성** 촉진
- 혈중 androstenedione·DHEA는 효력이 testosterone의 **10% 수준**
- 혈장 농도 남성 0.6 · 여성 0.1 μg/dL / **98%가 단백 결합, 유리형은 2%** — **SHBG 65%(고친화성)** · 알부민 33%(저친화성). **활성형은 유리 호르몬**, 결합형은 저장고
- **활성화** — Testosterone ─**5α-reductase**→ **5α-DHT**. DHT는 **AR 친화도·유전자 활성이 더 높다**
  - **뇌 · 뇌하수체 · 신장** — testosterone이 **직접** 결합
  - **피부 · 전립샘 · 부고환** — **5α-DHT로 전환된 뒤** 결합
- **방향화** — 간·지방조직 aromatase가 **estradiol**로 전환. **남성 혈중 estradiol의 약 85%**가 이 경로 산물. 고용량 androgen 투여 시 **여성형 유방**
- 대사 — 분비 30분 내 간에서 androsterone·etiocholanolone으로, 혈중 **반감기 10~20분**, 17-ketosteroid로 포합되어 소변 배설

![[0902_생식샘_박종선_gen_androgen대사-항안드로겐3계열.svg|800]]
*Androgen 대사 경로와 항안드로겐 3계열의 작용점 (교안 p.43·47·49–52 내용을 새로 그린 도해) — 가운데 세로축이 **콜레스테롤 → (17α-hydroxylase·17,20-lyase) → testosterone → (5α-reductase) → DHT → AR**이고, 오른쪽 곁가지가 **aromatase → estradiol**이다. 여기에 세 계열이 각각 다른 높이에서 ⊣로 붙는다 — **① 합성 억제(ketoconazole·spironolactone, 상류) ② 5α-reductase 억제(finasteride·dutasteride, 중간) ③ 수용체 차단(flutamide·bicalutamide·enzalutamide·cyproterone·spironolactone, 말단)**. **Spironolactone만 ①과 ③ 두 곳에 표시돼 있다** — 그 이중 작용이 25-47의 열쇠다. 25-18(③) · 소크라티브 N09 9번(②)이 이 그림의 서로 다른 높이에서 나왔다.*

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 N09 8번이 이 페이지의 **"어느 조직에서 무엇이 AR에 붙는가"** 표를 뒤섞어 물었다. 정답은 "**DHT는 A 고리가 변형되어 방향화될 수 없으므로 여성형유방을 유발하지 않는다**"(p.47). 판정 기준은 셋이다.
> ↳ ① **DHT의 AR 친화도는 testosterone보다 높다**(낮다는 선지는 반대).
> ↳ ② **뇌·뇌하수체·신장은 testosterone이 직접** 붙고, **DHT 전환이 필요한 곳은 피부·전립샘·부고환**이다(조직을 뒤바꾼 선지가 나온다).
> ↳ ③ **남성 estradiol의 85%는 부신 분비가 아니라 간·지방조직 aromatase의 산물**이다. 부신은 androstenedione·DHEA 같은 약한 androgen만 낸다.

### 작용기전과 약리작용 (p.44)
- Testosterone·DHT는 핵수용체 대가족의 **AR**과 결합. 결합하지 않은 AR은 **hsp90**과 붙어 있다가 → 호르몬 결합 → hsp90 분리 → 핵 진입 → 이합체 → **androgen 반응부위** 결합 → RNA polymerase 활성↑
- **남성화작용(androgenic)과 동화작용(anabolic)의 구별은 엄격하지 않다** — 임상에서 쓰는 유도체는 모두 강력한 androgen으로 작용한다

![[0902_생식샘호르몬_박종선_p044a.png|600]]
*그림 Androgen 작용의 기관별 효과 (교안 p.44) — 네 칸을 각각 하나의 문장으로 읽으면 된다. **성 분화·2차 성징**(태아 7주부터 분비, 사춘기 후두 확대·근육량↑) · **동화작용**(단백질 합성↑ → **골단 성장 촉진 → 사춘기 급성장 → 결국 골단이 닫혀 성장 멈춤**, 적혈구생성인자↑ → 혈색소↑) · **뼈·피부**(골밀도↑, 남성형 모발, 피지↑ → 여드름) · **간·지질**(**HDL↓·LDL↑**, Sertoli 세포 정자형성 유지). 두 번째 칸의 "촉진했다가 결국 멈춘다"는 화살표가 p.47 소아 부작용(**골단 조기 폐쇄 → 성장장애**)의 근거다.*

- ↳ 지질 방향이 **estrogen과 정확히 반대**다(estrogen: LDL↓·HDL↑ / androgen: HDL↓·LDL↑). 남성호르몬 남용이 심혈관에 나쁜 쪽으로 의심받는 뿌리가 여기 있다.

### 임상 용도·제제·부작용 (p.45–48)
- 확립된 적응증 — **생식샘기능저하증 보충요법**. 고환 기능 이상으로 LH가 올라 있는 경우 **투여 후 60일 이내에 LH가 정상화되면 치료효과가 있다**고 판정. 노화에 의한 감소의 보충요법은 아직 논란
- 동화작용을 노린 사용(노인성 골다공증·만성 쇠약·화상·수술 후) — **근거는 제한적**
- 도핑 — **WADA 금지약물**. 고용량 남용 시 간기능 이상, 공격성 증가, 기분 변동
- 제제 — **cypionate·enanthate 근주**(농도 유지에 선호) / **buccal**(잇몸 부착, 장·간 대사 우회) / 경피 패치·젤·임플란트 / **fluoxymesterone 경구**(반감기 길고 동화강도 2배) / oxymetholone·oxandrolone(동화 3배 이상) / nandrolone·stanozolol(동화 우위로 알려졌으나 인체에서는 완전 androgen 작용제)
- **경구 17α-알킬화 유도체는 간독성 부담이 크다**
- 부작용 — 여성: **다모증·여드름·목소리 굵어짐·월경 불순**(월 200~300 mg 이상) / 소아: **골단 조기 폐쇄 → 성장장애·조기 성적 성숙** / 남성 고용량: **되먹임 억제 → 정자생성 감소·고환 위축·불임**, aromatase로 estradiol 전환 → **여성형유방**
- ※ **DHT는 A 고리가 변형되어 방향화될 수 없으므로 여성형유방을 유발하지 않는다**
- **17α-알킬화 스테로이드**는 고빌리루빈혈증(황달)·담즙정체성 간염, 장기 사용 시 **간종양**
- 상호작용 — androgen은 **warfarin 등 경구 항응고제의 작용을 증강**시켜 출혈 위험↑
- 금기 — **임신 여성**(기형유발·태아 남성화), 수유부·영아, **전립샘암**, 간·신장·심혈관 질환

> 🧠 이해 포인트 — **부작용의 방향이 대상마다 뒤집힌다는 것이 교안이 직접 강조한 지점이다.** 교안 p.48은 "**여성·소아에서는 남성화가 먼저, 남성에서는 여성화(여성형유방·고환위축)가 먼저 나타난다 → 방향이 반대라는 점이 시험에 자주 나온다**"고 못박았다.
> 왜 남성에서 여성화가 오는가 — 두 경로가 겹친다. ① 고용량 testosterone의 남는 몫이 **aromatase로 estradiol이 되고**(여성형유방), ② 외부에서 들어온 androgen이 **되먹임으로 LH·FSH를 눌러** 고환이 일을 멈춘다(고환 위축·불임). 즉 **밖에서 넣으면 안에서 끈다**는 되먹임 원리가 3장 clomiphene과 정반대 방향으로 작동한 것이다.

### 항안드로겐 3계열 ★25-18 (p.49) · ★25-47 (p.50)
경로의 어느 높이를 막느냐로 세 무리가 갈린다.

| 계열 | 약물 | 작용점 | 대표 적응증 |
|---|---|---|---|
| **① 스테로이드 합성 억제** | **Ketoconazole**(고용량) · **Spironolactone** | 콜레스테롤 곁가지 분해효소, **17α-hydroxylase · 17,20-lyase**, 11β-hydroxylase<br>(spironolactone은 뒤의 둘만) | 스테로이드 반응성 전립샘암(보조) · **여성 다모증** |
| **② 5α-Reductase 억제** | **Finasteride**(2·3형) · **Dutasteride**(1형 포함 전부) | testosterone → DHT 전환 | **전립샘비대증 · 남성형 탈모** · 여성 다모증 |
| **③ AR 수용체 차단** | **Flutamide** · Apalutamide · **Bicalutamide** · Nilutamide · **Enzalutamide** / **Cyproterone acetate** · **Spironolactone** | 수용체 경쟁 차단 | **진행성 전립샘암**(GnRH 작용제·고환절제와 병용) |

- **③ AR 대항제** (p.49) — testosterone·DHT와 **경쟁**해 AR에 선택적 대항작용. 진행된 전이 전립샘암에서 **GnRH 작용제 또는 고환절제와 함께** 사용하며, 병용하면 투여량을 줄일 수 있다. **Flutamide는 효능이 더 뛰어난 bicalutamide·enzalutamide로 대체되는 중**. 부작용 — 여성형유방·유방압통, 안면홍조, 성기능 장애, **간손상**. **Flutamide는 안드로겐이 높은 여성의 여드름·다모증 치료에도 사용**
- **Spironolactone** (p.50) — **aldosterone 수용체 대항 + AR 대항작용을 동시에** 보이고, 여기에 **17α-hydroxylase·17,20-lyase 억제 → testosterone·androstenedione 감소**까지 겸한다. **여성의 다모증** 치료에 쓰이며 **월경불순**이 부작용
- **Cyproterone acetate** (p.50) — 초창기 **스테로이드성** 항-androgen. **AR 대항 + progestin 효과 + LH·FSH를 억제하는 항생식샘자극 작용**을 함께 갖는다. estrogen과 함께 여성 다모증에, 남성에서는 과도한 성욕 억제에 시도. ※ "flutamide와 같은 작용"이라는 서술은 부정확하다
- **② 5α-Reductase 억제제** (p.51) — **Finasteride**는 **제2형·제3형** isoenzyme 억제. **DHT는 전립샘의 주요 남성호르몬** → 전립샘비대증·남성형 탈모, 여성 다모증에도. **Dutasteride**는 **1형을 포함한 모든 5α-reductase 억제** → 더 강력한 DHT 억제, 긴 작용시간. 전립샘비대증에 주로 쓰고 **여성·소아 사용은 권고되지 않는다**. 투여 시 전립샘 부피가 줄고 소변 유량이 증가
- **① Ketoconazole** (p.52) — 합성 imidazole 항진균제. **고용량(하루 400 mg × 3회)**에서 부신피질·생식샘 스테로이드 합성 억제. 스테로이드 반응성 전립샘암에 보조적으로 쓰이나 뛰어나지 않고, **부신기능 억제와 간독성** 때문에 흔히 쓰는 약이 아니다
- **복합 호르몬피임제의 항안드로겐 효과** (p.52) — **피임약의 estrogen이 간에서 SHBG 생산을 증가시켜 혈중 유리 androgen 농도를 감소시킨다**
  - ↳ p.43의 "**활성형은 유리 호르몬, 98%는 단백 결합**"이 여기서 치료로 뒤집혀 쓰인다. 총 androgen을 건드리지 않고 **SHBG라는 그릇만 키워** 유리 몫을 줄이는 방식이다.
  - ↳ 교안에는 없지만, ①의 **17α-hydroxylase·17,20-lyase(CYP17)**를 선택적으로 막는 현행 약이 **abiraterone**이다. ketoconazole이 여러 효소를 뭉뚱그려 막으며 부신기능까지 눌렀던 문제를 표적화로 푼 것.

![[0902_생식샘호르몬_박종선_p049a.png|320]]
![[0902_생식샘호르몬_박종선_p051a.png|320]]
*Flutamide (교안 p.49) · Finasteride (교안 p.51) — 구조식 두 장을 나란히 두는 이유는 계열 이름의 근거를 눈으로 보기 위해서다. **Flutamide는 방향족 고리 하나에 CF₃·O₂N·아마이드가 붙은 비스테로이드성**이고, **Finasteride는 사환 스테로이드 골격에 질소가 끼어든 형태**다. 교안이 cyproterone acetate를 굳이 "**초창기에 개발된 스테로이드성 항-androgen**"이라 부른 것도 이 대비 위에서 읽힌다 — 스테로이드 골격을 가진 항안드로겐은 progestin 작용 같은 **곁작용이 딸려 오고**, 비스테로이드성은 AR만 깔끔하게 막는다.*

> 💡 시험 포인트: **25-18과 25-47이 이웃한 두 페이지에서 갈라졌다.** 같은 항안드로겐인데 환자가 다르다.
> ↳ **25-18 (p.49) — 60세 남성 전립샘암 · flutamide의 기전? 정답 ③ 안드로겐 수용체 차단.** 오답 넷이 정확히 다른 계열들이었다 — **GnRH 수용체 억제 = degarelix·cetrorelix(대항제) / aromatase 억제 = anastrozole·letrozole / 5α-reductase 억제 = finasteride·dutasteride / FSH 억제 = inhibin**. 위 3계열 표를 세워두면 한 번에 걸러진다.
> ↳ **25-47 (p.50) — 28세 여성, 불규칙 생리·여드름·혈중 안드로겐 상승 · 처방할 약은?** **정답키가 없어 확정되지 않는 문항이다.** 교안이 spironolactone(p.50)·finasteride(p.51)·flutamide(p.49)를 **모두 여성 다모증 적응증으로 적고 있어** 우열이 교안만으로는 갈리지 않는다. 다만 지문이 "**혈중 안드로겐 수치 자체가 올라 있다**"고 준 것을 단서로 읽으면 기전 추론으로 ③ **spironolactone**이 남는다 — **flutamide는 AR만 막아 혈중 농도는 그대로**, **finasteride는 DHT 전환만 막아 testosterone을 못 내리는데**, **spironolactone만 17α-hydroxylase·17,20-lyase까지 막아 혈중 testosterone·androstenedione을 실제로 낮춘다.** (clomiphene은 오히려 생식샘 자극을 키우고, letrozole은 aromatase를 막아 androgen 부하를 남긴다.)
> ↳ 선지에는 없지만 교안 p.52의 **복합 호르몬피임제(EE → SHBG↑ → 유리 androgen↓)**가 임상에서는 이 환자의 1차 선택에 가깝다. 함께 알아둘 것.

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 N09 9번은 **"제1형을 포함한 모든 5α-reductase isoenzyme"**이라는 문두 한 구절이 답을 지정한 문항이다 → **dutasteride**. 다섯 선지 중 **효소를 막는 것은 dutasteride 하나**이고 나머지 넷은 수용체 쪽이다.
> ↳ 가장 그럴듯한 함정이 **spironolactone**이었다. 이 약도 효소를 막기는 하는데, 그 효소가 5α-reductase가 아니라 **스테로이드 합성 상류의 17α-hydroxylase·17,20-lyase**다. **"어느 높이의 효소인가"**가 판정선이다.
> ↳ **Finasteride = 2·3형 / Dutasteride = 1형 포함 전부**. 이 숫자 한 쌍이 두 약을 가르는 전부다.