# 약리학2 뼈·무기질 대사와 골다공증 치료제 — 강의 정리 (강의록 기반)

**교수:** 박종선
**강의 범위:** PTH(구조·분비조절·이중성) · 비타민 D · FGF23와 burosumab · 표 42-1 세 호르몬 비교 · 칼시토닌과 이차 조절자 · 골다공증과 RANK–RANKL–OPG 축 · 골다공증 치료제 전군 · 무기질 대사장애(고·저칼슘혈증 · CKD-MBD · 파제트병) (교안 p.12–40 중 지정 묶음)
**강의 흐름:** 혈중 칼슘을 읽어 움직이는 PTH에서 출발한다. 같은 호르몬이 지속 노출이냐 간헐 투여냐에 따라 뼈를 깎기도 하고 짓기도 한다는 **이중성**을 먼저 박아두고 — 교안이 직접 "시험 단골"이라 적어 둔 자리다 — 이어 비타민 D와 FGF23을 붙여 세 호르몬을 표 42-1 한 장으로 묶는다. 칼시토닌과 이차 조절자(당질코르티코이드·에스트로겐)로 조절자 목록을 닫은 뒤, 후반부는 골다공증으로 넘어가 **RANK–RANKL–OPG 축** 하나를 세우고 그 위에 bisphosphonate · denosumab · romosozumab · teriparatide · SERM을 차례로 꽂는다. 마지막은 무기질 대사장애를 고칼슘혈증 → 저칼슘혈증 → CKD-MBD → 파제트병 순으로 훑는다.
**핵심 키워드:** PTH(1-84) · pre-pro-PTH · CaSR · PTH 이중성 · RANKL/OPG 비율 · teriparatide · abaloparatide · 7-DHC · 25-hydroxylase · 1α-hydroxylase · calcitriol · VDR · TRPV6 · FGF23 · Klotho · PHEX · burosumab · 표 42-1 · 연어 calcitonin · 당질코르티코이드 · estrogen · RANK · OPG · denosumab · bisphosphonate(P–C–P) · farnesyl pyrophosphate synthase · sclerostin · Wnt · romosozumab · raloxifene · bazedoxifene · cinacalcet · etelcalcetide · PTHrP · CKD-MBD · sevelamer · 파제트병
**시험 포인트:** 25년 기출 3문항(p.27–28 bisphosphonate 복용법 **25-41** · p.29 denosumab 기전 **25-44** · p.36 저칼슘혈증 치료 **25-21**)과 소크라티브 N10 11문항 전부가 이 범위에서 나왔다. 무게중심은 세 곳 — **PTH의 이중성**(13번), **RANK–RANKL–OPG 축**(14번), **골다공증 약물의 표적 구분**(15·17·18번).

> **표기 규칙** — 일반 불릿과 표는 **교안 그대로**(시험 기준). `↳`는 그 항목이 왜 그런지 붙인 **부가 설명**, `> 🧠 이해 포인트`는 여러 항목을 하나로 꿰는 설명, `> 💡 시험 포인트`는 교안의 ★ 표시와 기출이 나온 자리다. 삽입된 그림은 대부분 **교안 원본 도해**이며, 캡션에 교안 그림 번호와 페이지를 달았다. 파일명에 `gen_`이 붙은 세 장만 이 정리본에서 새로 그린 도해다.

> **이 정리본이 다루지 않는 구간** — p.3–7(무기질 개관·뼈 구성·뼈 재형성: 25년 0문항 · 소크라티브 0문항), p.8–11(세 호르몬 개관 — 내용이 p.12–20과 표 42-1에 그대로 다시 나온다), p.41–42(사례 연구). 시간을 쓰지 마라.

---

## 1. PTH — 구조·분비조절, 그리고 시험 단골인 이중성
*p.12–15 · 소크라티브 N10 13번(p.12, 14)*

### 구조 — 왜 앞의 34개만 잘라 쓰는가
- 부갑상샘에서 분비되는 **84개 아미노산** 펩타이드 호르몬
- 115개 아미노산의 **pre-pro-PTH**로 합성 → 분비 소포체에서 단백분해효소가 N말단을 절단 → 최종 84개
- 분비된 PTH는 콩팥·간의 효소로 **N말단 절편(PTH 1-34)**, C말단 절편, PTH(7-84) 절편으로 쪼개진다
- **N말단 1-27 서열이 생물학적 활성과 수용체 결합에 중요** — 이 부위가 없는 C말단 PTH는 수용체에 결합하지 않고 오히려 PTH 작용을 방해한다
  - ↳ 그래서 임상 제제가 **PTH(1-34) = teriparatide**인 것이다. 활성 부위를 통째로 담은 최소 조각이라서 그렇지, 1-34가 1-84와 다른 작용을 해서가 아니다. 소크라티브 13번 ⑤번 선지가 정확히 이 오해("1-34와 1-84가 정반대")를 노렸다. **방향이 반대인 쪽은 C말단 절편**이다.

### 분비 조절 — CaSR가 혈중 칼슘을 읽는다
- 부갑상샘 세포는 G단백연결 **칼슘감지수용체(CaSR)**를 많이 발현해 혈중 칼슘을 감지한다
- 혈중 칼슘 ↓ → PTH 분비 급격히 증가. 지속적 저칼슘혈증은 부갑상샘의 **증식과 비대**를 초래
- 혈중 칼슘 ↑ → CaSR 활성화 → 세포 내 유리 칼슘 ↑ → PTH 분비 감소
  - ↳ 이 감소는 합성을 끈 것이 아니라, **이미 만들어 저장해 둔 PTH가 칼슘-민감 단백분해효소에 분해된** 결과로 본다. 즉 부갑상샘은 브레이크를 밟는 게 아니라 재고를 폐기하는 방식으로 반응한다.
- ※ 이 CaSR가 그대로 **cinacalcet · etelcalcetide(칼슘모방제)의 표적**이다 (p.33)
  - ↳ 칼슘모방제는 CaSR를 알로스테릭하게 켜서 "칼슘이 충분하다"고 속인다 → PTH 분비 ↓. 4장의 CKD-MBD 치료와 여기서 이미 연결된다.
- 자주 나오는 오타 정정 — 부갑상샘 안에서 일어나는 것은 비타민 D **생성**이 아니라 **활성화**(VDR·CYP27B1 발현) → PTH 생성 억제 · CaSR 발현 촉진

### PTH의 이중성 — 교안이 직접 "시험 단골"이라 적은 자리 (p.13–14)

![[0902_뼈무기질_박종선_p013_full.png|600]]
*그림 6 PTH의 이중성 — 같은 호르몬, 정반대의 결과 (교안 p.13) — **이 강의 전체에서 가장 중요한 한 장.** 왼쪽 빨간 곡선은 계속 높게 유지되는 PTH, 오른쪽 초록 곡선은 하루 한 번 짧게 올랐다 내리는 PTH다. **곡선 모양만 다르고 호르몬도 수용체도 같은데** 아래로 이어지는 상자가 정반대로 간다 — 왼쪽은 RANKL ↑·OPG ↓ → 뼈 소실, 오른쪽은 cAMP ↑ → IGF-1 ↑ → 골량 ↑. 하단 상자의 "방향을 결정하는 것은 용량이 아니라 노출 패턴이다"가 정답 문장이다. 소크라티브 N10 13번이 여기서 나왔다.*

| | **고농도 · 지속 노출** | **저농도 · 간헐 투여** |
|---|---|---|
| 신호 | 골모세포 **RANKL ↑ · OPG ↓** | 세포내 **cAMP ↑ → IGF-1 ↑** |
| 세포 반응 | 파골세포 분화·활성 ↑ | 골모세포 분화 촉진 · 생존 ↑ |
| 결과 | 뼈에서 칼슘·무기인산염 유리 → **뼈 소실** | 뼈기질 생성 → **골량·골밀도 ↑** |
| 임상 대응 | 부갑상샘기능항진증 환자의 뼈 소실 | **Teriparatide(PTH 1-34) 1일 1회 20 μg 피하** |

> 🧠 이해 포인트 — **왜 같은 호르몬이 반대로 가는가.** PTH 수용체(PTH1R)는 파골세포가 아니라 **골모세포에 있다.** 즉 PTH는 파골세포를 직접 건드리지 못하고 반드시 골모세포를 거친다.
> **지속 노출**이면 골모세포는 RANKL을 계속 뿜고 OPG는 줄인다. RANKL/OPG 비율이 계속 높게 유지되니 파골세포가 끊임없이 만들어지고, 골모세포 자신은 그 신호를 내는 데만 소모된다 → 흡수가 형성을 이긴다.
> **간헐 노출**이면 첨두가 짧아 RANKL 상승이 유지되지 못하고 끝난다. 대신 cAMP → IGF-1 축이 켜져 전구세포에서 골모세포로의 분화와 생존만 남는다 → 형성이 흡수를 이긴다.
> 그래서 teriparatide는 **"하루 1회 20 μg"이라는 간헐·저용량 조건을 지켜야만** 골형성 촉진제로 작동한다. 용량이 아니라 **패턴**이 약의 정체를 정한다.

- 과장하지 말 것 — "소량의 PTH는 뼈 흡수를 자극하지 않고 뼈 형성만 증가시킨다"는 서술은 **과장이다.** 정확히는 투여 양상에 따라 **우세한 방향이 달라지는** 것이고, 파골세포에서의 PTH 수용체 발현은 확인되지 않고 있다
  - ↳ 소크라티브 13번 ③번 선지("파골세포의 PTH 수용체만 선택적으로 차단")가 여기서 걸린다. 차단약이 아니라 **작용약**이고, 애초에 파골세포에 PTH 수용체가 없다.

### PTH의 주요 생리 기능 (p.14)
- 콩팥에서 **칼슘 재흡수 촉진 / 인산염 재흡수 억제**
- 뼈에서 칼슘 유리 조절 → 세포외액 농도 유지
- → **혈중 칼슘 ↑, 무기인산염 ↓**
- **1α-hydroxylase 발현 유도** → 25(OH)D → 1,25(OH)₂D 전환 촉진 → 소장 흡수에 간접 관여
  - ↳ 이 네 줄이 2장 표 42-1의 PTH 열 전체다. 장관 흡수를 PTH가 **간접**으로 올리는 이유도 여기 있다 — PTH 자신이 장을 건드리는 게 아니라 비타민 D를 켜서 시킨다.
  - ↳ 그리고 이 네 줄이 5장 **저칼슘혈증 + 고인산혈증**(25-21)의 설명이기도 하다. PTH가 없으면 칼슘 재흡수가 떨어지고 인산염 배설이 막히니 두 방향이 동시에 뒤집힌다.

### 부갑상샘호르몬 제제 (p.15)

| 제제 | 구성 · 용법 | 비고 |
|---|---|---|
| **Teriparatide** (FORTEO) | 인간 PTH(1-34) 재조합단백<br>1일 1회 20 μg 피하 / 주 1회 56.5 mg | **최초의 골형성 촉진제**<br>폐경 후 골다공증에서 골밀도 ↑, 척추·대퇴골 골절 위험 ↓ |
| **Abaloparatide** | 34개 아미노산 합성 **PTHrP 유사체** | PTH 활성에 첫 2개 아미노산이 중요<br>PTH1R의 **RG 형태**에 선택적 결합 |
| rhPTH(1-84) (NATPARA) | 인간 PTH(1-84) 재조합단백<br>25 · 50 · 75 · 100 μg 피하 | 부갑상샘기능저하증·골다공증용<br>2019년 리콜 후 생산 종료 |

![[0902_뼈무기질_박종선_p015a.png|600]]
*그림 7 Teriparatide vs Abaloparatide — 수용체 형태 선택성 (교안 p.15) — 같은 PTH1R인데 왼쪽은 **R⁰ 형태**, 오른쪽은 **Rᴳ 형태**에 붙는다. 아래 cAMP 방출 곡선을 보면 답이 나온다 — teriparatide(파랑)는 **넓게 오래**, abaloparatide(초록)는 **좁고 짧게**. 앞 장의 "지속 vs 간헐"이 분자 수준에서 재현된 그림이다. 짧은 첨두 쪽이 골흡수를 덜 깨우므로 abaloparatide가 고칼슘혈증이 덜하다는 임상 관찰과 이어진다.*

- 이우주 9판 이후 바뀐 것 (참고용 · 출제 제외) — ① NATPARA는 제조 공정 문제로 2019년 리콜·생산 종료, ② FDA는 2020년 11월 teriparatide의 **골육종 boxed warning과 2년 사용제한을 삭제**했다
- 부작용 — 오심 · 두통 · 하지경련 · **고칼슘혈증** · 혈중 요산 증가
  - ↳ 고칼슘혈증이 부작용 목록에 있는 것이 당연하다. PTH를 넣는 약이니 PTH가 하는 일(칼슘 ↑)이 그대로 나온다.

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 13번의 정답 문장은 **"고농도 지속 = RANKL ↑ → 골흡수 / 저용량 간헐 = cAMP·IGF-1 → 골형성"** 한 줄이다. 오답 다섯 중 셋이 "수용체가 다르다 / 차단한다 / 1-34와 1-84가 반대다"로 **수용체 쪽을 건드리는데, 수용체는 하나도 안 다르다.** 다른 것은 오직 노출 패턴이다.

---

## 2. 비타민 D와 FGF23 — 그리고 표 42-1 한 장
*p.16–20 · 소크라티브 N10 16번(p.16–17) · 12번(p.14, 18, 20) · 15번 일부(p.19)*

### 비타민 D — 다른 비타민과 다른 점
- 햇빛에 노출된 피부에서 생성되고 간·콩팥에서 활성화되는 **내인성 물질**이다 → 엄밀히는 비타민이 아니라 호르몬
- **항구루병 인자(anti-rickets factor)**라고도 한다
- 전구물질 둘 — **7-Dehydrocholesterol**(provitamin D3, 고등동물) → 자외선 → 비타민 D3(**cholecalciferol**) / **Ergosterol**(provitamin D2, 맥아·효모·표고버섯) → 자외선 → 비타민 D2(**ergocalciferol**)
- → 사람에서 생물학적 활성이 동일하므로 통칭해 비타민 D라 부른다

### 2단계 수산화 — 장기 순서와 효소 순서가 나란히 간다 ★소크라티브 16번 (p.16)
- 간 — **25-hydroxylase** → **25(OH)D (calcifediol), 비활성형**
- 콩팥 — **1α-hydroxylase** → **1,25(OH)₂D (calcitriol), 활성형**
- 콩팥 — 24-hydroxylase → 24,25(OH)₂D3 (**불활성화 경로**)

![[0902_뼈무기질_박종선_gen_비타민D-2단계-수산화.svg|700]]
*비타민 D의 2단계 수산화 — 이 정리본에서 새로 그린 도해 (교안 p.16–17 내용). 왼쪽부터 **피부 → 간 → 콩팥**, 효소는 **25 → 1α**. 두 순서가 나란히 간다는 것 하나만 잡으면 소크라티브 16번의 다섯 선지가 전부 갈린다. 아래로 갈라지는 점선이 24-hydroxylase 불활성화 경로이고, 오른쪽 노란 상자가 1α-hydroxylase의 켜고 끄는 조건이다. 소크라티브 N10 16번이 이 흐름 하나에서 나왔다.*

![[0902_뼈무기질_박종선_p016a.png|600]]
*그림 1 비타민 D의 활성화 과정 (교안 p.16) — 교안 원본. 위 줄은 7-Dehydrocholesterol이 **Ultraviolet → Pre D₃ → Heat → D₃**로 가는 광화학 단계, 아래 줄은 **D₃ → Liver → 25(OH)D₃ → Kidney**에서 두 갈래로 갈리는 대사 단계다. 콩팥 분지에 붙은 `+PTH, −FGF23`와 `+P +Ca` 표기가 곧 위 도해의 스위치다 — 어느 쪽 조건이 붙었는지에 따라 calcitriol로 갈지 24,25(OH)₂D₃로 갈지가 결정된다.*

- **1α-hydroxylase의 스위치** (p.17)
  - 촉진 — **저칼슘혈증, 저인산혈증, PTH 증가, FGF23 감소**
  - 억제 — 고칼슘혈증, 고인산혈증 (24,25(OH)₂D3 쪽으로 대사를 돌린다)
  - ↳ 목록으로 외울 필요가 없다. **"몸에 칼슘·인이 부족하면 켜고, 넘치면 끈다"** 한 문장이다. PTH는 부족 신호의 대표이므로 켜는 쪽, FGF23은 인이 넘칠 때 나오는 호르몬이므로 끄는 쪽이다.

### 작용기전과 기관별 작용 (p.17)
- 1,25(OH)₂D3는 세포질의 **비타민 D 수용체(VDR)**와 결합 → 핵으로 이동 → 유전자 전사 조절
  - ↳ 핵수용체를 쓰는 스테로이드형 호르몬이라 효과가 **느리게 나타나고 오래 간다.** 급성 저칼슘혈증에 IV 칼슘을 먼저 쓰고 비타민 D는 만성 관리에 쓰는 이유다.
- **소장** — TRPV6 · calbindin-D9k 발현 ↑ → 칼슘 흡수 촉진. 인산염 흡수 증가는 이차적 결과
- **뼈** — 골모세포에서 **RANKL ↑ · OPG ↓** → 파골세포 분화 촉진 → 칼슘·인 유리 ↑
  - → 동시에 뼈형성 신호도 올린다 — RUNX2 · osteocalcin · osteopontin 발현 ↑
  - ↳ 비타민 D가 뼈에서 하는 일이 "뼈를 녹이는 것"으로 보이는 게 이상하지만, 이 호르몬의 목표는 뼈가 아니라 **혈중 칼슘**이다. 장에서 못 채우면 뼈에서 꺼내서라도 채운다. PTH와 RANKL을 올리는 방향이 같은 것도 그래서다.
- 고용량의 1,25(OH)₂D3는 **오히려 뼈 무기질화를 감소시킨다** — 용량·기간에 따라 다양하게 나타난다
- **부갑상샘** — PTH 합성·분비 억제 (음성되먹임)
- **콩팥 원위세뇨관** — TRPV6 · calbindin-D9k/28k 발현 ↑ → 칼슘·인산염 재흡수 ↑
- 유도체의 용도 — **Calcipotriene(calcipotriol)** 국소 도포, 건선 등 과증식성 피부질환 / **Doxercalciferol · Paricalcitol** 만성 콩팥질환에 동반된 이차성 부갑상샘기능항진증

### FGF23 — 인산염을 낮추는 유일한 호르몬 (p.18)
- **251개 아미노산** 단일 펩타이드. 주로 **뼈의 골세포·골모세포**에서 생성되어 혈액을 타고 전신 순환한다
- 처음에는 **중간엽종양(mesenchymal tumor)**에서 발견되었다
- 분비 조절 — 촉진: 식이 인산염 섭취 증가, 1,25(OH)₂D3 증가 / 억제: 식이 인산염 제한, **DMP1**
- 수용체 — **FGFR + Klotho 공동수용체**에 결합 → 콩팥 세뇨관에서 작용
  - → **나트륨-인 공동수송체 발현 억제** → 인산염 배출 ↑
  - → **1α-hydroxylase 합성 억제** → 활성형 비타민 D 생성 ↓
  - ↳ 인산염을 **두 경로로** 내린다는 것이 핵심이다. 직접 버리게 하고, 인을 흡수시킬 호르몬(비타민 D)까지 꺼 버린다. 소크라티브 12번이 노린 지점이 정확히 이것이다.
- 결과 — 혈중 인산염 ↓, 뼈형성 억제. 인산염 항상성의 음성되먹임 축으로 이해된다

| FGF23 관련 유전질환 | 무엇이 망가졌나 | 결과 |
|---|---|---|
| 상염색체 우성 저인산혈증성 구루병 | **RXXR 절단부위(aa 176-179)** 돌연변이 → 불활성화 실패 | FGF23 과잉 → 저인산혈증 |
| **X염색체 연관 저인산혈증성 구루병(XLH)** | **PHEX(endopeptidase)** 돌연변이 → 불활성화 실패 | FGF23 과잉 → **burosumab 적응증** |
| 종양성 석회증 | **GALNT3** 돌연변이(O-글리코실화 효소) | FGF23 활성 부족 → **고인산혈증** |
| 조로증(premature aging) | 보조수용체 **Klotho** 돌연변이 | 신호 불가 → 인산염·1,25(OH)₂D 증가 |
| 뼈연화증 | **DMP1** 돌연변이 | FGF23 증가 |

![[0902_뼈무기질_박종선_p018a.png|600]]
*그림 2 Klotho 돌연변이 마우스의 조로 표현형 (교안 p.18) — 위는 Wild Type, 아래는 klotho 유전자에 X가 그어진 klotho mutant인데 **지팡이를 짚은 굽은 마우스**로 그려져 있다. Klotho가 없으면 FGF23 신호가 전달되지 않아 인산염과 1,25(OH)₂D가 쌓이고, 그 결과가 전신 조로다. 위 표의 다섯 줄 중 이 한 줄만 **FGF23 자체가 아니라 수용체 쪽**이 망가진 경우라는 점이 구별점이다.*

- ↳ 표를 관통하는 축은 **"FGF23이 많으냐 적으냐"** 하나다. 많으면 인이 새어 나가 **저인산혈증 → 구루병·골연화증**, 적으면 인이 쌓여 **고인산혈증 → 종양성 석회증**. 병명을 외우지 말고 방향으로 잡아라.

### Burosumab — FGF23을 표적으로 한 최초의 약 (p.19)
- **FGF23에 대한 인간 단일클론항체** → FGF23 작용을 중화 → 콩팥 인산염 재흡수 ↑ · 활성형 비타민 D 생성 ↑
- 적응증 — **XLH(X염색체 유전성 저인산혈증성 구루병·골연화증)**, 소아 및 성인 FDA 승인
- 왜 중요한가 — 기존 XLH 치료는 경구 인산염 + 활성형 비타민 D 보충으로 **결핍을 메울 뿐** 원인(FGF23 과잉)을 건드리지 못했다 → burosumab은 병태생리의 **상류를 직접 차단하는 첫 약물**이다
- 임상 관찰 — FGF23이 증가한 환자에서 이차성 부갑상샘기능항진증이 온다 / 혈액투석 환자에서 FGF23과 PTH 농도가 **양의 상관관계** / 부갑상샘에도 FGFR·Klotho가 발현되어 있어 부갑상샘도 FGF23의 표적기관으로 본다
- ※ 뼈조직에 대한 FGF23의 직접 작용은 논란이 많다 — **뼈에서는 Klotho 발현이 현저히 낮아** 직접 작용은 미약할 것으로 본다
  - ↳ Klotho가 없으면 FGFR이 있어도 FGF23이 못 듣는다. 그래서 "FGF23이 어디에 작용하는가"의 답은 **FGFR이 아니라 Klotho가 있는 곳**이다 — 콩팥, 그리고 부갑상샘.

### 표 42-1 — 세 호르몬 한 장 ★소크라티브 12번 (p.20)

|  | **PTH** | **비타민 D** | **FGF23** |
|---|---|---|---|
| **장관 흡수** | 칼슘·인산염 흡수 증가<br>(1,25(OH)₂D 생성 증가의 **간접**효과) | 칼슘·인산염 흡수 증가<br>(1,25(OH)₂D의 **직접** 효과) | 칼슘·인산염 흡수 감소<br>(1,25(OH)₂D 생성 감소의 효과) |
| **콩팥 배설** | 칼슘 배설 감소<br>**인산염 배설 증가** | 칼슘·인산염 배설 감소 | **인산염 배설 증가** |
| **뼈조직** | 고농도: 칼슘·인산염 유리 증가<br>저농도: 칼슘·인산염 침착 증가 | 1,25(OH)₂D에 의해 유리 증가<br>24,25(OH)₂D에 의해 뼈형성 촉진 | 기질 석회화 감소<br>(저인산혈증에서 기인) |
| **혈액 내 농도** | 칼슘 증가<br>**인산염 감소** | 칼슘·인산염 **모두 증가** | **인산염 감소** |

![[0902_뼈무기질_박종선_gen_세호르몬-칼슘인-방향매트릭스.svg|700]]
*세 호르몬의 칼슘·인산염 방향 매트릭스 — 이 정리본에서 새로 그린 도해 (교안 p.20 표 42-1 압축). 위 표에서 **화살표 방향만** 남긴 것이다. 첫 줄(혈중 칼슘)은 셋 다 올리는 쪽이라 아무 구별도 되지 않고, **노란색으로 강조한 둘째 줄(혈중 인산염)에서만 셋이 갈린다** — PTH ↓ · 비타민 D ↑ · FGF23 ↓↓. 소크라티브 N10 12번이 정확히 이 한 줄을 물었다.*

> 🧠 이해 포인트 — **왜 하필 인산염이 판별 칸인가.** 세 호르몬은 전부 "칼슘을 지켜라"라는 같은 명령을 받고 움직인다. 그러니 칼슘 열은 다 같은 방향일 수밖에 없다. 갈리는 곳은 **그 목표를 이루는 방식**이다.
> **PTH**는 뼈를 녹여 칼슘을 꺼내는데, 뼈에서 칼슘만 나올 수는 없고 **인이 딸려 나온다.** 그 인을 그대로 두면 칼슘과 결합해 침착해 버리므로 콩팥에서 인만 버린다 → **Ca ↑ P ↓**.
> **비타민 D**는 장에서 흡수를 늘리는 방식이라 칼슘도 인도 같이 들어온다 → **Ca ↑ P ↑**.
> **FGF23**은 애초에 칼슘 담당이 아니라 **인 담당**이다. 인이 넘칠 때 뼈가 내보내는 경보로, 인을 버리게 하고 인을 흡수시킬 비타민 D까지 끈다 → **P ↓↓**.
> 그래서 "PTH가 인을 올린다"고 적는 순간 부갑상샘기능항진증에서 왜 저인산혈증이 오는지 설명할 수 없게 된다.

> 💡 시험 포인트: 소크라티브 16번은 **"간이 25, 콩팥이 1α"** 순서 하나. 가장 잘 걸리는 오답은 장기는 맞고 **효소만 맞바꾼** 것이다. 12번은 **인산염 줄 하나**. 그리고 15번 오답 ⑤가 "FGF23 — 인산염 재흡수 증가"인데, FGF23을 겨눈 약은 **burosumab**이고 FGF23 자체는 재흡수를 **줄이는** 호르몬이라 방향까지 틀린 선지다.

---

## 3. 칼시토닌과 이차 조절자 — 지위가 뒤바뀐 약들
*p.21–22 · 소크라티브 N10 20번(p.21) · 18번 일부(p.21) · 11번 일부(p.21)*

### 칼시토닌 — 지위가 뒤바뀐 약 ★소크라티브 20번 (p.21)
- **갑상샘 소포곁세포(parafollicular "C" cell)**에서 분비되는 **32개 아미노산** 펩타이드
- **1번과 7번 아미노산 사이의 이황결합**이 생물학적 활성에 필수
- **PTH와 반대로, 혈중 칼슘이 높으면 분비가 증가하고 낮으면 감소한다**
- 사람 calcitonin 반감기 **10분**. **연어 calcitonin은 반감기가 길고 효력이 커 임상에서 흔히 쓰인다**
  - ↳ 소크라티브 20번 ④번이 이 둘을 맞바꿔 놓은 선지다. **사람 것이 약하고 연어 것이 세다** — 종이 멀수록 수용체 결합이 강하고 분해가 느려서 그렇다.
- 작용 — 파골세포의 **칼시토닌 수용체(CTR)에 직접 작용** → 파골세포 활성·뼈흡수 억제 / 콩팥에서 칼슘·인산염 **재흡수 억제** → **혈청 칼슘·인산염 저하**
  - ↳ 골다공증 약 중 **파골세포에 직접 붙는 유일한 축**이다. Bisphosphonate는 세포 안으로 들어가 죽이고, denosumab은 분화 자체를 막는데, 칼시토닌만 표면 수용체를 켜서 활성을 끈다. 소크라티브 18번 ②번 선지가 이 차이를 물었다.
- 골모세포에서는 칼시토닌 수용체 발현이 미약하다
- 기타 — 위에서 gastrin·위산 분비 억제, 장에서 나트륨·칼륨·염화물·수분 분비 증가

| | 칼시토닌의 현재 지위 |
|---|---|
| **잘린 적응증** | **골다공증 치료 — 발암 잠재성이 확인되어 사용 금지** |
| **남은 적응증** | **파제트병** / **고칼슘혈증**(단독은 부족, 부가 요법으로 유용) / 골다공증성 **척추골절의 급성 통증 완화** |
| 실제 제제 | **연어** calcitonin |
| 투여 전 | **피부반응검사**로 알레르기 확인 |
| 부작용 | 알레르기 반응, 오심·구토, 식욕부진, 설사, 안면홍조 |

- ↳ 효과가 없어서 내려온 약이 아니라 **안전성 때문에 적응증 하나가 잘려 나간** 약이다. 그래서 "골다공증엔 금지, 파제트병엔 여전히 사용"이라는 어긋난 조합이 생겼다. 소크라티브 20번 ⑤번이 이 둘을 정확히 뒤집어 놓았다.
- ※ 구판 슬라이드의 "비타민 D와 칼슘의 병용투여가 반드시 필요하다"는 **불소 항목의 서술이 잘못 붙은 것**이다 (p.33 참조)

### 당질코르티코이드 — 항뼈흡수제이자 골다공증의 원인 (p.22)
- 비타민 D에 의해 촉진된 **장관 내 칼슘 이동 억제**
- 콩팥에서 **칼슘 배설 촉진**
- 뼈에서 **아교질(collagen) 합성 억제**
- **골모세포·골세포의 자멸사 증가**
- **PTH에 의한 뼈흡수를 증가시킨다**
- → 장기 복용 시 성인에서 **골다공증**, 소아에서 골격 발달 장애
- 치료적으로 쓰이는 자리 — 림프종·사르코이드증 등 **육아종병**에서는 병변에서 1,25(OH)₂D가 과잉 생성된다 → 육아종병 동반 고칼슘혈증, **비타민 D 중독** 치료에 유용
- ※ **급성 고칼슘혈증에는 효과가 없고 만성에 효과가 있다**

> 🧠 이해 포인트 — **한 약이 원인이면서 치료인 이상한 자리.** 당질코르티코이드의 다섯 줄은 전부 **"칼슘을 몸 밖으로 내보내고 뼈를 못 만들게 한다"** 한 방향이다. 그러니 혈중 칼슘을 낮추는 데는 쓸모가 있고(고칼슘혈증 치료), 오래 쓰면 뼈가 무너진다(스테로이드 유발 골다공증). 같은 성질의 앞면과 뒷면이다.
> 급성에 안 듣고 만성에만 듣는 이유도 같은 논리다 — **유전자 전사를 바꿔서 작동하는 약**이라 효과가 나오는 데 며칠이 걸린다. 응급 고칼슘혈증에 생리식염수와 bisphosphonate를 먼저 쓰는 이유가 여기 있다(5장).

### 에스트로겐 — 기전은 확실하다 (p.22)
- 골모세포에서 **OPG 발현 ↑** → 파골세포 분화 억제
- 골모세포에서 **RANKL · IL-6 발현 억제**
- 골모세포에서 **FasL 발현 증가 → 파골세포 자멸사 촉진**
- 골모세포·골세포의 자멸사는 **억제**
- → 뼈조직에서 칼슘 유리를 억제해 뼈를 유지한다
- 파골세포에서 ER을 특이적으로 제거하면 세포 생존기간이 늘고 활성이 증가해 골소실이 온다
- 임상적 함의 — 폐경·난소 절제 → 에스트로겐 결핍 → **급격한 골소실**, 보충하면 개선 / 남성에서도 ER 결핍이나 **aromatase 결핍**은 골조직 유지에 부정적
  - ↳ 남성에서도 뼈를 지키는 것은 결국 **에스트로겐**이다. Androgen을 estrogen으로 바꾸는 aromatase가 없으면 남성도 골소실이 온다 — 뼈에서 성호르몬의 주역이 누구인지 보여주는 자연 실험이다.

> 💡 시험 포인트: 에스트로겐의 네 줄은 **RANKL/OPG 비율을 양쪽에서 유리하게 바꾼다**는 한 문장으로 압축된다(OPG는 올리고 RANKL은 내린다). 이것이 4장 SERM의 작용 근거이자, **폐경이 골다공증의 대표 원인인 이유**다. 반면 기전이 이렇게 확실한데도 estrogen은 골다공증 1차 약이 **아니다** — 소크라티브 11번이 노린 지점이다.

---

## 4. 골다공증 — RANK–RANKL–OPG 축 위에 약을 꽂는다
*p.24–33 · 소크라티브 N10 14번(p.26, 30–31) · 18번(p.21, 27) · 17번(p.27, 29, 33) · 15번(p.19, 30, 33) · 10번(p.32) · 11번(p.21, 24, 31–33) · **25-41(p.27–28) · 25-44(p.29)***

### 골다공증 — 정의와 두 갈래 치료 (p.24)
- 뼈의 **미세 다공성 구조 증가**와 **무기질 함량 감소**를 나타내는 전신 질환 → 약한 충격에도 쉽게 부러진다
- **파골세포 활성이 골모세포 활성에 비해 상대적으로 증가**하는 항상성 불균형으로 온다
- **척추뼈·대퇴골**에 골절 위험 증가 — **해면골이 많은 부위**이기 때문이다
  - ↳ 해면골은 표면적이 넓어 재형성이 빠르다. 흡수가 이기는 상황에서 **가장 빨리, 가장 많이 깎이는 곳**이 그래서 척추와 대퇴골 경부다.
- 유발 요인 — 폐경·노화에 따른 성호르몬 감소(남녀 모두), 칼슘·비타민 D 결핍·흡수장애, 운동 부족, **당질코르티코이드 등 약물**, 흡연·과음·만성 염증질환

| 방향 | 약물 | 한계 / 위치 |
|---|---|---|
| **뼈흡수 억제제** | Bisphosphonate · Denosumab<br>SERM(raloxifene) · Estrogen<br>Calcitonin(제한적) | 골소실 속도는 늦추지만 **골모세포 활성도 함께 억제**되어 새 뼈를 만들지는 못한다 |
| **뼈형성 촉진제** | Teriparatide · Abaloparatide<br>Romosozumab | 대량 골소실이나 골절 동반 환자에서 **파골세포 억제제보다 우선 고려** |

- **[국내 지침 2024]** 골절 **초고위험군은 골형성촉진제로 시작한 뒤 bisphosphonate·denosumab으로 순차 전환**
  - ↳ 순서가 뒤집히면 안 되는 이유가 있다. 흡수 억제제를 먼저 쓰면 골전환 자체가 눌려 있어 뒤이은 골형성촉진제의 효과가 무뎌진다. 반대 순서로 가면 **형성으로 벌어 놓은 골량을 흡수 억제제가 지키는** 구조가 된다. 6절 denosumab 중단 문제와 같은 논리다.

### RANK–RANKL–OPG 축 — 모든 약이 붙는 자리 ★소크라티브 14번 (p.25–26)
- **RANKL** — **골모세포·골세포**가 발현. 파골전구세포의 RANK와 결합해 **성숙한 파골세포로 분화**시킨다
- **RANK** — 파골전구세포 표면의 수용체
- **OPG** — **골모세포가 생성하는 미끼수용체(decoy).** RANKL에 먼저 결합해 RANK–RANKL 결합을 막는다
- → **RANKL / OPG 비율이 뼈흡수의 세기를 정한다**
- 올린다 — **비타민 D · PTH · PGE₂ · IL-1**, 기계적 자극 / 내린다 — **에스트로겐**(OPG는 올리고 RANKL은 내린다)

![[0902_뼈무기질_박종선_gen_RANK-RANKL-OPG축과약물작용점.svg|780]]
*RANK–RANKL–OPG 축과 골다공증 약물의 작용점 — 이 정리본에서 새로 그린 도해 (교안 p.25–33 통합). **이 강의의 지도다.** 가운데 가로줄이 축 자체 — 골모세포가 RANKL을 내고, 그것이 파골전구세포의 RANK에 붙어 성숙 파골세포를 만들고, 뼈흡수가 일어난다. 위쪽 OPG는 골모세포가 같이 내는 미끼로 RANKL을 가로챈다. 아래 파란 상자 다섯이 약물이고, **화살표 끝이 ▶면 밀고 ⊥면 막는다.** 왼쪽 셋(romosozumab · teriparatide · estrogen/SERM)은 골모세포 쪽, 오른쪽 둘(denosumab · bisphosphonate)은 파골세포 쪽에 붙는다. 소크라티브 14번(OPG)·15번(romosozumab)·17번(denosumab)·18번(bisphosphonate)과 기출 25-44가 전부 이 한 장 안에서 나왔다.*

![[0902_뼈무기질_박종선_p025a.png|600]]
*그림 3 RANK-RANKL-OPG 축 (교안 p.25) — 교안 원본. 위쪽 골모세포에서 **RANKL과 OPG가 함께** 나오고, RANKL만 아래 파골전구세포의 RANK에 도달한다는 그림이다. 화살표 옆의 `뼈흡수의 세기 = RANKL/OPG`가 이 그림의 결론이고, 오른쪽 범례 `RANKL ↑: 비타민 D · PTH · PGE₂ · IL-1` / `OPG ↑ · RANKL ↓: 에스트로겐`이 2·3장에서 배운 호르몬들이 이 축의 어느 쪽에 붙는지를 알려준다. 하단 상자의 denosumab이 OPG와 같은 자리에 서 있는 것이 25-44의 답이다.*

![[0902_뼈무기질_박종선_p026b.png|600]]
*그림 5 파골세포 신호와 약물 표적 (교안 p.26) — 파골세포 하나를 확대한 그림. 위쪽 **RANKL → RANK → TRAF-6 → NF-κB**가 분화 신호이고 여기에 denosumab이 ⊣로 걸린다. 세포 안쪽 lysosome에서 나오는 **Cathepsin K**가 뼈 콜라겐을 자르는 실행 단계이고 여기에 odanacatib이 걸린다. **막는 층이 다르다** — 하나는 파골세포를 만들지 못하게 하고, 하나는 이미 만들어진 파골세포가 일을 못 하게 한다. 소크라티브 14번의 오답 ③(cathepsin K)이 이 차이에서 나왔다.*

> 🧠 이해 포인트 — **왜 축 하나에 약이 다 꽂히는가.** 뼈는 파골세포가 깎고 골모세포가 짓는 두 세포의 균형인데, 이 둘은 독립적이지 않다. **파골세포는 스스로 분화하지 못하고 골모세포가 주는 RANKL이 있어야만 만들어진다.** 그러니 골모세포가 "얼마나 깎을지"까지 결정하는 셈이다.
> 그래서 약을 넣을 수 있는 자리가 딱 네 군데다 — ① 골모세포를 밀거나(teriparatide·romosozumab), ② 골모세포가 내는 신호의 비율을 바꾸거나(estrogen·SERM), ③ RANKL 자체를 잡거나(denosumab), ④ 이미 만들어진 파골세포를 죽이거나(bisphosphonate).
> 이 네 자리를 알면 **처음 보는 골다공증 약도 어디에 꽂히는지 물어보면 된다.** 소크라티브 15번이 romosozumab의 표적을 물으면서 오답에 RANKL(denosumab) · cathepsin K(odanacatib) · CaSR(cinacalcet) · FGF23(burosumab)을 늘어놓은 것도, 결국 "표적과 약을 짝지을 수 있느냐"를 본 것이다.

### Bisphosphonate ① 구조와 기전 ★소크라티브 18번 (p.27)
- 세포 내 ATP 대사산물인 **pyrophosphate는 P–O–P 구조**로, 뼈 표면에 결합해 석회화를 억제한다
- → 골모세포 전구세포의 **알칼리성 인산가수분해효소**가 pyrophosphate를 분해해야 석회화가 일어난다
- **Bisphosphonate는 그 산소를 탄소로 치환한 P–C–P 구조** — **효소로 분해되지 않는다**
- → 뼈에 잘 도달하고 무기질과 결합하되, pyrophosphate와 달리 **석회화는 억제하지 않으면서 골흡수만 억제**한다

![[0902_뼈무기질_박종선_p027a.png|600]]
*그림 6 P–C–P 핵심 구조 (교안 p.27) — 가운데 **C** 하나가 이 약의 전부다. 원래 자리에 있던 산소(P–O–P)를 탄소로 바꿔 놓았기 때문에 알칼리성 인산가수분해효소가 이 결합을 자르지 못한다 → 뼈에 붙은 채 수년간 남는다(반감기 1~10년). 위쪽에 붙은 **질소 고리(N)**가 2·3세대 아미노 bisphosphonate의 표식이고, 이 질소가 있어야 mevalonate 경로 차단이라는 둘째 기전이 생긴다.*

- **작용기전 두 갈래**
  - ① **수산화인회석과 결합** → 파골세포에 의한 용해를 억제 → **모든 세대 공통**
  - ② **파골세포 내로 유입 → mevalonate 경로(farnesyl pyrophosphate synthase) 차단 → 세포자멸사 유도** → **질소를 함유한 아미노 bisphosphonate만의 특성**
- ※ 약물 반감기 **1~10년**으로 뼈의 반감기와 유사하다

| 세대 | 약물 · 결합력 |
|---|---|
| **1세대** (변형 곁사슬) | Etidronate · Clodronate · Tiludronate → 뼈 무기질과 **약하게** 결합 |
| **2세대** (질소 함유) | **Pamidronate · Alendronate · Ibandronate** → 1세대보다 **10~100배** 강한 뼈결합력 |
| **3세대** (질소 고리) | **Risedronate · Zoledronate** → 2세대보다 강력하고 지속시간도 길다 |

> 🧠 이해 포인트 — **왜 파골세포만 죽는가.** Bisphosphonate는 온몸을 도는 게 아니라 **뼈 표면 수산화인회석에 달라붙어 거기 앉아 있는다.** 그 표면을 산으로 녹여 먹는 세포는 파골세포뿐이므로, 약을 통째로 삼키는 세포도 파골세포뿐이다. 세포 안으로 들어간 아미노 bisphosphonate는 **farnesyl pyrophosphate synthase**를 막아 세포막 단백질의 prenylation(지질 닻 달기)을 못 하게 하고, 골격을 유지하지 못한 파골세포는 자멸한다.
> 이 구조에서 두 가지가 자동으로 따라온다. ① **뼈에 남는다** → 끊어도 효과가 한동안 지속되고 **약물 휴지기(drug holiday)**를 검토할 수 있다. ② 그런데 너무 오래 눌러 두면 미세손상 수리가 멈춰 **비정형 대퇴골절 · 턱뼈 괴사**가 생긴다. 이 두 줄이 denosumab과의 모든 차이를 만든다.

### Bisphosphonate ② 적응증·복용법·부작용 ★25-41 (p.27–28)
- 적응증 — **노인성 골다공증, 스테로이드 유발 이차성 골다공증 / 파제트병 / 종양(유방암·전립샘암) 관련 골 용해, 악성종양에 의한 고칼슘혈증**

| 제제 | 용량 |
|---|---|
| **Alendronate** | 하루 10 mg 또는 **주 1회 70 mg** |
| **Risedronate** | 하루 5 mg / 주 1회 35 mg / 월 1회 150 mg |
| **Ibandronate** | 하루 2.5 mg 또는 월 1회 150 mg, 3개월마다 3 mg 정주 |
| **Zoledronate** | 폐경 후 골다공증 치료 **연 1회**, 예방 목적 2년에 1회 정주 |
| **Pamidronate** | **악성종양 고칼슘혈증**에 60~90 mg 정맥주입 |

- **경구 복용법 — 반드시 지도할 것** (장에서 거의 흡수되지 않아 생체이용률이 매우 낮다)
  1. **공복 상태의 아침**에 **충분한 물**과 함께 복용
  2. 이후 **30분** 정도는 다른 음식·약물을 복용하지 않는다
  3. **식도염·궤양 예방을 위해 복용 후 곧바로 눕지 않는다**
  4. 콩팥으로 배설되므로 **콩팥기능 저하 시 용량 조절·사용 제한**
- 부작용 — 경구: 속쓰림·**식도염**·복통·설사 / 정맥 pamidronate: 피부홍조·독감유사증상·근육관절통 / **턱뼈 괴사**(고용량 zoledronate 정주에서 잘 나타남) / **비정형 대퇴골절** / zoledronate는 콩팥장애 환자에서 저칼슘혈증 유발
- ※ 경구 5년·정맥 3년 이상 사용 환자에서는 **약물 휴지기(drug holiday)** 검토

> 💡 시험 포인트: **25-41 (p.27–28)** — 67세 여성이 alendronate 복용 후 심한 식도통. 정답은 **"공복에 복용 후 30분간 앉거나 서 있는다"**. 오답 넷은 전부 지침의 반대다 — 식후 복용(흡수 저하) · 복용 후 눕기(식도 정체) · 우유와 복용(칼슘이 흡수를 막는다) · 물 제한(정체 악화).
> ↳ 이유까지 붙이면 절대 안 틀린다. **용법이 두 문제를 동시에 푼다.** ① **흡수 문제** — 생체이용률이 극도로 낮아 음식·칼슘이 있으면 거의 흡수되지 않는다 → 공복 + 충분한 물 + 30분 금식. ② **국소 자극 문제** — 약이 식도 점막을 직접 자극한다 → 누우면 식도에 정체되어 **미란성 식도염**이 온다 → 30분간 눕지 않는다. 지문의 "심한 식도통"이 곧 교안이 적은 부작용 `속쓰림, 식도염`의 전형이다.

> 💡 시험 포인트: **소크라티브 18번**은 문두가 **"아미노 bisphosphonate만이 갖는"**이다. 이 한 마디 때문에 **공통 기전인 ① 수산화인회석 결합이 오답**이 된다. 정답은 **② mevalonate 경로(farnesyl pyrophosphate synthase) 차단 → 파골세포 자멸사**. 나머지 오답은 전부 다른 약의 기전이다 — 칼시토닌 수용체(칼시토닌) · RANKL 중화(denosumab) · cathepsin K(odanacatib).

### Denosumab — 그리고 중단의 함정 ★25-44 (p.29)
- **RANKL에 높은 친화성을 보이는 인간 단일클론항체**
- → **OPG와 유사하게** RANKL–RANK 결합을 감소시켜 파골세포 분화와 골흡수를 억제한다
- 3상(FREEDOM)에서 6개월마다 60 mg 피하 3년 투여 → 골밀도 증가, 골절 위험 감소
- 제제 — **PROLIA 60 mg**: 6개월 간격 피하주사(폐경 후 골다공증) / **XGEVA 120 mg**: 4주 간격(거대세포종, 다발성골수종·고형암 뼈전이)
- 부작용 — 습진, 장내 가스팽창, 연조직염, **비전형적 대퇴골절**, **턱뼈 괴사**, **저칼슘혈증**

**중단하면 벌어지는 일 — 교안이 "임상 최중요"로 표시한 자리**
- **Bisphosphonate와 달리 denosumab은 뼈에 강하게 결합하지 않는다**
- → 중단하면 **1년 이내에 골밀도가 급격히 감소하고, 척추골절 위험이 오히려 올라간다**
- → 중단할 경우 척추골절 예방을 위해 **bisphosphonate 같은 골흡수 억제제로 반드시 이어야 한다**

| | **Bisphosphonate** | **Denosumab** |
|---|---|---|
| 뼈 결합 | 수산화인회석에 **강하게 결합** (반감기 1~10년) | **결합하지 않는다** |
| 중단 후 | 효과가 한동안 남는다 → **약물 휴지기 검토 가능** | **1년 이내 급격한 골밀도 감소 · 척추골절 위험 ↑** |
| 콩팥 | 콩팥 배설 → 기능 저하 시 용량 조절·제한 | **콩팥 배설이 아니다** → 신기능 저하에서도 사용 가능 |
| 효력 | — | 골흡수 억제력은 bisphosphonate만큼 효과적 |

> 🧠 이해 포인트 — **한 줄의 차이가 모든 것을 만든다.** 두 약을 가르는 사실은 딱 하나, **"뼈에 붙느냐"**다. 여기서 세 가지가 전부 파생된다.
> **① 잔류 효과** — bisphosphonate는 뼈에 박혀 있으므로 끊어도 파골세포가 그것을 먹고 계속 죽는다. Denosumab은 항체라 혈중에서 사라지면 끝이다.
> **② 반동 골절** — 3년 동안 파골세포 분화를 눌러 두면 파골전구세포가 **줄지 않고 대기 상태로 쌓인다.** 약이 사라지는 순간 눌려 있던 RANKL 신호가 한꺼번에 풀려 이들이 동시에 성숙한다 → 폭발적 골흡수 → 다발성 척추골절. 원래보다 나빠지는 이유가 이것이다.
> **③ 신기능** — 콩팥으로 나가지 않으니 신부전 환자에게 쓸 수 있다. Bisphosphonate가 못 하는 자리다.
> 그래서 교안이 **"시작할 때 중단 계획까지 함께 세워야 하는 약"**이라고 적었다. 장점("뼈에 남지 않는다")이 그대로 약점이 된다.

> 💡 시험 포인트: **25-44 (p.29)** — denosumab의 작용 기전은 **① RANKL 억제**. 오답 넷이 전부 다른 약의 자리다 — osteoblast 자극(romosozumab·teriparatide) · calcitonin 분비 촉진(무관, 칼시토닌은 C세포에서 나온다) · PTH 수용체 자극(teriparatide·abaloparatide) · estrogen 수용체 활성화(estrogen·raloxifene). **"OPG를 흉내 낸 약"** 한 마디로 기억하면 끝이다.
> **소크라티브 17번**은 같은 약의 **중단**을 묻는다. 정답은 **"1년 이내 급격한 골밀도 감소·척추골절 위험 증가 → bisphosphonate로 이어야 한다"**. ①번이 bisphosphonate의 성질(뼈에 강하게 결합)을 denosumab에 붙여 놓은 대표 함정이고, ⑤번은 부작용 방향을 뒤집었다 — denosumab의 부작용은 고칼슘혈증이 아니라 **저칼슘혈증**이다.

### 골형성 촉진 — Romosozumab과 Wnt 축 ★소크라티브 15번 (p.30)
- **Sclerostin** — **기질 속에 갇힌 성숙한 골세포(osteocyte)**가 분비하는 단백질
- → **Wnt 신호를 차단해 골모세포 활성을 억제한다** — 과도한 골모세포 작용의 되먹임
- **기계적 자극과 PTH는 골세포에서 sclerostin 분비를 억제한다**
  - ↳ **운동이 뼈를 튼튼하게 하는 분자적 이유**가 여기 있다. 뼈에 힘이 실리면 골세포가 브레이크(sclerostin)를 놓아 Wnt가 켜지고 골모세포가 일한다. 반대로 누워만 있으면 sclerostin이 계속 나와 뼈가 빠진다.
- **Romosozumab** — sclerostin에 대한 단일클론항체 → **Wnt 신호 회복**
  - **뼈형성 촉진 + 뼈흡수 억제의 이중작용 — 다른 어떤 골다공증 약도 갖지 못한 조합**
  - 2019년 FDA 승인(**EVENITY**). **월 1회 피하주사 12개월**
  - **[경고] 심근경색·뇌졸중·심혈관 사망 위험 — 최근 1년 내 심근경색·뇌졸중 병력이 있으면 사용하지 않는다**

![[0902_뼈무기질_박종선_p030a.png|600]]
*그림 8 Wnt 신호와 sclerostin — Romosozumab의 표적 (교안 p.30) — 위쪽 Osteocyte에서 나온 **Sclerostin이 세포막의 LRP 5/6를 막아** Wnt가 Frizzled와 붙어도 신호가 안 내려가게 한다. 그 결과 세포질에서 Axin·GSK-3β가 β-catenin을 계속 분해한다. **Romosozumab이 sclerostin을 잡아채면** 이 차단이 풀려 β-catenin이 쌓이고 핵으로 들어가 Tcf와 함께 전사를 켠다 → 오른쪽 `Increased bone formation`. 막는 것을 막아서 켜는 **이중부정 구조**라는 점이 이 그림의 요점이다. 소크라티브 N10 15번이 여기서 나왔다.*

### 개발이 멈춘 약들 — 왜 배우는가 (p.31)
- **Odanacatib (Cathepsin K 억제제)** — Cathepsin K는 파골세포가 분비해 **뼈 콜라겐을 분해**하는 cysteine protease다. 이것만 막으면 흡수는 억제하면서 골모세포는 건드리지 않는다 — **coupling 문제를 피하려는 설계**였다. 3상에서 **뇌졸중 위험 증가**가 확인되어 **2016년 개발 중단**
- **Strontium ranelate** — 뼈형성 촉진 + 흡수 억제의 이중작용으로 유럽에서 사용. **심근경색·혈전색전 위험**으로 EMA가 2014년 제한, **2017년 판매 중단**
- → **골다공증 약은 효과보다 안전성에서 무너진다.** 골절 감소라는 이익이 심혈관 위험을 상쇄하지 못한 사례들이다
  - ↳ 이 한 줄이 romosozumab의 심혈관 경고, 칼시토닌의 발암 잠재성, estrogen의 퇴장과 같은 계보다. **"이 약은 왜 안 쓰는가"**를 묻는 문항이 이 강의에서 반복해 나오는 이유다.

### 에스트로겐 제제와 SERM — 현재의 위치 ★소크라티브 10번 (p.32)
- **에스트로겐** — 골모세포에서 RANKL·IL-6 발현 억제 / 파골세포 자멸사 ↑ / 골모세포·골세포 자멸사 ↓ → 폐경 후 골다공증 여성에서 뼈 증상 개선
  - 그러나 **질출혈, 유방압통, 자궁내막암, 혈전·색전, 관상동맥질환** 같은 심각한 부작용
  - → **뼈에 대한 효과보다 부작용 위험이 더 중요하게 평가되어 골다공증 치료 사용은 점차 제한**되고 있다
  - → **골다공증의 1차 선택약은 bisphosphonate이며 estrogen이 아니다**
  - 자궁내막암 위험을 줄이려면 **progesterone과 함께** 투여한다

| SERM | 뼈 | 자궁·유방 | 특징 |
|---|---|---|---|
| **Raloxifene** (EVISTA) | **ER 작용제** → 척추 무기질 밀도 ↑, **척추 골절 감소** | **길항제** → **유방암 발생 위험 낮다** | 1일 1회 **60 mg 경구** / 관상동맥질환은 증가시키지 않으나 **정맥혈전·폐색전 위험 증가** |
| **Bazedoxifene** | ER 작용제 → 척추·골절 발생 감소 | 길항제 | 가장 흔한 부작용 **안면홍조·다리경련** |
| **DUAVEE** (bazedoxifene 20 mg + conjugated estrogen 0.45 mg) | — | — | **progesterone 대신 bazedoxifene이 자궁을 보호** / 폐경 후 골다공증 + 피부홍조 |

| 에스트로겐 제제 | 용량 |
|---|---|
| Conjugated equine estrogen (PREMARIN) | 매일 0.625 mg 정제 |
| Estradiol transdermal (ESTRADERM) | 50 μg 패치 |
| Estradiol/Levonorgestrel patch (CLIMARA PRO) | 하복부·엉덩이, 주 1회 |

> 🧠 이해 포인트 — **SERM은 "한 약이 조직마다 다른 얼굴을 갖는다"가 전부다.** 그러니 시험은 늘 **세 칸(뼈 · 유방 · 자궁)의 방향**을 맞게 적었는지만 본다. Raloxifene은 세 칸이 전부 유리하게 정렬된 드문 약이다 — **뼈 작용제 · 유방 길항제 · 자궁내막 무작용.**
> 대비 대상은 tamoxifen이다. 유방에서는 똑같이 길항제지만 **자궁내막에는 작용을 나타내므로 자궁내막암 위험이 따라붙는다.** 그래서 "폐경 후 골다공증 + 유방암 가족력" 환자에게 raloxifene을 고르는 근거가 성립한다.
> 다만 세 칸이 좋다고 무결점은 아니다 — **정맥혈전·폐색전 위험은 올린다.** 혈전 병력 환자에게는 피해야 한다.

### 칼슘모방제 · 불소 · 기타 비호르몬성 제제 (p.33)
- **칼슘모방제** — **Cinacalcet**: 알로스테릭 조절로 **CaSR 활성 증가** → 부갑상샘에서 **PTH 분비 억제** → 혈중 칼슘·인산염을 정상 농도로 유지하면서 PTH 수치 개선
  - 적응증 — **만성 콩팥질환에 의한 이차성 부갑상샘기능항진증, 부갑상샘 종양에 의한 고칼슘혈증**
  - 부작용 — PTH 감소에 따른 **저칼슘혈증**, 구역·구토·설사, 현기증, 식욕부진, 근육통
  - **Etelcalcetide (PARSABIV)** — 정맥주사형. 혈액투석 환자의 이차성 부갑상샘기능항진증에 **주 3회 투석 후 5 mg 정주**
  - CaSR은 광범위하게 분포하나 **부갑상샘에서 농도가 가장 높다**
  - ↳ 이것이 부작용이 적은 이유다. 수용체가 온몸에 있어도 **가장 많은 곳에서 효과가 먼저 나므로** 부갑상샘 선택성이 저절로 생긴다.
- **불소** — 뼈·치아에 축적되어 수산화인회석 결정을 안정화 → 치아우식 저항성 ↑. 적정량에서 골모세포 증식·분화를 증강해 뼈형성 촉진. 동물에서 **30 mg 이하는 정상 뼈, 80 mg 이상은 무기질화 장애로 골연화**. **불소 투여 시 칼슘과 비타민 D를 함께 투여**해야 무기질화 결함을 보완할 수 있다
  - ↳ 골밀도는 올리지만 **골절 감소가 입증되지 않아** 승인되지 않았다. "골밀도 = 골절 예방"이 항상 성립하지는 않음을 보여주는 대표 사례다.
- **Thiazide 이뇨제** — 원위세뇨관 나트륨 재흡수 억제 → 칼슘-나트륨 교환 증가 → **콩팥 칼슘 배설 감소** → 특발성 고칼슘뇨 환자에서 결석 형성 억제
  - ↳ 칼슘을 몸에 붙잡아 두는 약이라, 5장 고칼슘혈증에서는 **악화 요인**으로 다시 등장한다.
- **Plicamycin(mithramycin)** — DNA에 결합해 RNA 합성을 억제, 파골세포 기능 교란. 혈소판 감소·출혈·간신 손상으로 현재 임상에서 사실상 쓰이지 않는다

### 약물 선택 — 지금 어디에 서 있는가 ★소크라티브 11번 (p.21·24·31–33)

| 선지에 자주 나오는 약 | 현재 지위 | 내려온 이유 |
|---|---|---|
| **Bisphosphonate** | **1차 선택** | — |
| Estrogen | 1차에서 제외 | 유방암·심혈관·혈전 위험 |
| **칼시토닌** | **골다공증 적응증 금지** | **발암 잠재성** |
| 불소 | 1차 약물이 아님 | 고용량에서 무기질화 장애·골연화, 골절 감소 미입증 |
| Strontium ranelate | **2017년 판매 중단** | 심근경색·혈전색전 위험 |
| Odanacatib | **2016년 개발 중단** | 뇌졸중 위험 |

> 💡 시험 포인트: **소크라티브 11번**은 58세 폐경 여성(자궁 보존), 대퇴골 경부 T-score −2.8에서 무엇으로 시작하느냐를 묻는다. 정답은 **bisphosphonate + 칼슘·비타민 D 병용**. 나머지 넷은 전부 **한때 쓰였다가 자리에서 내려온 약**이라는 공통점이 있다. 이 문항 하나가 4장 전체의 요약이다.
> ↳ 문두의 **"자궁 보존"**도 함정 장치다. Estrogen 단독요법은 그 조건에서 자궁내막암 위험을 키운다(그래서 progesterone이나 bazedoxifene을 붙인다). 다만 그 이전에 estrogen은 이미 1차에서 물러난 약이다.

---

## 5. 무기질 대사장애 — 고·저칼슘혈증, CKD-MBD, 파제트병
*p.35–40 · 소크라티브 N10 19번(p.35–36) · **25-21(p.36)***

### 고칼슘혈증 ★소크라티브 19번 (p.35)
- 정상 혈중 칼슘 **8.5~10.5 mg/dL** → **10.5 이상이면 고칼슘혈증**
- 증상 — 전신쇠약감, 피로, 우울증, 의식장애, 고혈압, 부정맥. **중추신경계 기능을 억제해 혼수·사망**에 이를 수 있다
- **주된 원인 두 가지**
  - ① **원발성 부갑상샘기능항진증** — PTH 분비가 과도하게 증가
  - ② **악성종양** — 폐암·유방암·골수종·백혈병. 종양이 PTH와 유사한 서열의 **PTHrP**를 분비해 PTHR과 결합
- 그 밖에 — 만성신부전, 파제트병, 갑상샘기능**항진**증, 비타민 D 과다증, 부신기능저하증, 우유알칼리증후군
- ※ **티아지드 이뇨제**는 소변 칼슘 배설을 줄여 고칼슘혈증을 악화시키는 **흔한 기여요인이지만 주된 원인은 아니다**
  - ↳ 소크라티브 19번 ①번이 정확히 이 구분을 노렸다. **기여요인과 주된 원인을 뒤바꾼** 가장 정교한 함정이다.

| 치료 (혈중 칼슘 15 mg/dL 이상이면 치료 대상) | 내용 |
|---|---|
| **생리식염수 이뇨** | 탈수 교정 + 소변량 증가 → 콩팥 칼슘 배설 ↑. **고리이뇨제 병용** |
| **Bisphosphonate** | 악성종양 고칼슘혈증에 효과적 — **pamidronate** |
| 칼시토닌 | 단독은 부족, **부가 요법**으로 유용 |
| 당질코르티코이드 | **급성에는 효과 없고 만성**(육아종병·비타민 D 중독)에 효과 |
| Cinacalcet | 만성 콩팥질환 환자의 PTH 분비 억제 |
| 인산염 정맥투여 | 모든 방법이 실패했을 때 |

- ↳ 치료 순서에도 논리가 있다. **생리식염수는 즉시 듣고**(이미 여과된 칼슘을 씻어낸다), **bisphosphonate는 하루 이틀 걸리며**(파골세포를 죽여야 한다), **당질코르티코이드는 며칠 걸린다**(전사를 바꿔야 한다). 급할수록 위쪽을 쓴다.
- ※ 질산갈륨·plicamycin은 독성 때문에 현재 거의 쓰이지 않는다

### 저칼슘혈증 ★25-21 (p.36)
- 혈중 칼슘 **8.5 mg/dL 이하**
- 증상 — **감각이상(paresthesia)**, 신경근 흥분성 증가, **후두연축(laryngospasm)**, 근육경련 및 **강직(tetany)**, 불안, 우울증, 망상
  - ↳ 고칼슘혈증이 신경을 **억제**해 혼수로 가는 것과 정확히 반대다. 칼슘은 신경세포막을 안정화하므로, 부족하면 막이 흥분하기 쉬워져 경련·강직이 온다.
- **주된 원인** — **부갑상샘기능저하증(주요 원인)** / 비타민 D 결핍, 흡수장애·섭취부족 / 만성신부전 / 신생아·유아에서 인이 많은 우유를 자주 먹여 칼슘 흡수가 부적절한 경우
- 치료
  - **급성 경련은 즉시** — **10% CaCl₂ 또는 10% Ca-gluconate 정맥주사**. **천천히 주입**해야 심장 부정맥이 생기지 않는다
  - 무증상 — Ca-gluconate 같은 **경구** 칼슘제제
  - 부갑상샘기능저하증·만성신부전·비타민 D 대사 이상에 의한 **만성 저칼슘혈증 — 칼슘제제 + 비타민 D 제제 복합 투여**
  - **신속한 치료가 필요할 때는 calcitriol**(24~48시간 내 상승)
- 칼슘제제 — 흡수는 **구연산칼슘**이 우수하나, 칼슘 함량이 높고 값이 싸며 제산 효과가 있는 **탄산칼슘**이 많이 쓰인다 / 정맥에는 자극이 적은 **글루콘산칼슘** 선호 / **근육주사는 농양을 형성할 수 있어 권장되지 않는다**
- ※ 19~50세 성인 칼슘 권장섭취량 **하루 1,000 mg**. 장기 과량 복용 시 고칼슘혈증 유발

> 💡 시험 포인트: **25-21 (p.36)** — 32세 남성, 부갑상샘기능저하증, **혈중 칼슘 낮고 인이 높다.** 정답은 **⑤ calcitriol**(선지의 `Calctirol`은 복기 오타).
> ↳ **왜 저칼슘 + 고인산인가**부터 잡아라. PTH는 콩팥에서 **칼슘 재흡수 촉진 / 인산염 배설 촉진**이다(1장 p.14). PTH가 없으면 이 두 방향이 동시에 뒤집힌다 → **칼슘 ↓ + 인산염 ↑**. 동시에 **1α-hydroxylase 유도가 사라져** 활성형 비타민 D가 안 만들어지니 장 흡수까지 떨어진다.
> ↳ 그래서 넣어야 할 것은 **콩팥 활성화 단계를 건너뛴 calcitriol**이다. 2장의 활성화 도해에서 마지막 한 걸음만 못 밟는 상태이므로, 그 완성품을 그대로 넣는다.
> ↳ 오답 넷은 **전부 혈중 칼슘을 더 낮추는 약**이다 — denosumab(부작용에 저칼슘혈증) · alendronate(뼈흡수 억제) · calcitonin(혈청 Ca·P 저하) · prednisolone(장 흡수 ↓·콩팥 배설 ↑). **방향만 봐도 넷이 한꺼번에 걸러진다.**

> 💡 시험 포인트: **소크라티브 19번** — 고칼슘혈증의 가장 흔한 두 원인은 **원발성 부갑상샘기능항진증 + 악성종양(PTHrP)**. 오답 절반이 아예 **저칼슘혈증** 쪽 원인이라 방향부터 다르다(비타민 D 결핍, 부갑상샘기능저하증, 흡수장애). 그리고 "갑상샘기능**저하**증"이 아니라 "갑상샘기능**항진**증"이 고칼슘혈증 목록에 있다.

### 인산염 대사장애 (p.37)

| | **고인산혈증** | **저인산혈증** |
|---|---|---|
| 주된 원인 | **만성 콩팥기능부전**(인산염 배설 감소) | 원발성 부갑상샘기능항진증, 비타민 D 결핍증, 특발성 고칼슘뇨 |
| 그 밖에 | 부갑상샘기능저하증, 비타민 D 중독증, **종양성 석회증**(FGF23 활성 부족) | **FGF23 활성 증가** — 저인산혈증성 구루병, 종양유발성 뼈연화증 / Fanconi 증후군 / 인산염 결합제·제산제 과다 사용 |
| 임상 | 대부분 무증상. 낮아진 칼슘으로 근육 수축·연축, 뼈 약화, **혈관 석회화** | 불쾌감, 근육 약화, **골연화증** |
| 치료 | 식사 중 인산염 제한 / **인산염 결합제 — sevelamer**, 칼슘 기반 결합제 / CKD 동반 시 **cinacalcet**으로 PTH 억제 / 응급은 거의 불필요(투석 또는 포도당·insulin 주입) | 응급치료 거의 불필요 / 구루병·골연화증 동반 저인산혈증에 **burosumab** |

- ↳ 고인산혈증은 **스스로 악화되는 고리**를 갖는다. 인산염이 오르면 혈중 칼슘이 떨어지고, 그것이 PTH 분비를 자극하고, PTH가 뼈에서 칼슘과 함께 **인을 더 꺼내 온다.** 그래서 CKD에서 인 관리가 그렇게 중요하다.

### 만성콩팥질환–무기질골질환 (CKD-MBD) (p.39)
- **병태생리의 고리**
  - 콩팥기능장애 → **활성형 비타민 D 생산 감소** → 소장 칼슘 흡수 저하 → **저칼슘혈증**
  - 혈중 칼슘 감소 → 부갑상샘 PTH 합성·분비 자극 → **이차성 부갑상샘기능항진증**
  - 활성형 비타민 D 감소 → **부갑상샘의 CaSR 발현 감소** → **고칼슘혈증에서도 PTH 분비가 지속된다**
  - 인산염 배설 감소 → **고인산혈증** → 칼슘 인산염 침착 → **FGF23 분비 증가** → 활성 비타민 D 생성 억제 → 혈중 칼슘 저하
  - → 그래서 만성 콩팥질환에서 **골연화증**이 초래되기도 한다

![[0902_뼈무기질_박종선_p039a.png|600]]
*그림 1 CKD-MBD의 병태생리와 치료 표적 (교안 p.39) — **1~2장에서 배운 세 호르몬이 한꺼번에 무너지는 그림.** 왼쪽 `콩팥기능 소실`에서 두 갈래가 내려간다 — 위 갈래는 `1α-hydroxylase 소실 → 활성형 비타민 D ↓ → 장 칼슘 흡수 ↓ → 저칼슘혈증`, 아래 갈래는 `인산염 배설 ↓ → 고인산혈증 → 뼈에서 FGF23 ↑`. 두 갈래가 가운데 **이차성 부갑상샘기능항진증(PTH ↑↑)**에서 만나고, 거기서 `골밀도 ↓ · 골절 · 혈관 석회화`로 떨어진다. **FGF23에서 활성형 비타민 D로 향하는 붉은 억제선**이 이 고리를 되돌릴 수 없게 만드는 지점이다. 하단 네 상자가 그대로 치료 표적이다.*

| 치료 표적 | 약물 | 무엇을 노리나 |
|---|---|---|
| ① **인산염 결합제** | **sevelamer**, 칼슘 기반 결합제 | 식이 인산염 흡수 차단 |
| ② **활성형 비타민 D 유도체** | calcitriol, **doxercalciferol, paricalcitol**, 22-oxacalcitriol | 활성화 단계를 건너뛴다. 단 **고칼슘·고인산혈증과 장기 석회화**를 유발할 수 있어 사용이 제한적 |
| ③ **칼슘모방제** | **cinacalcet, etelcalcetide** | CaSR를 켜서 **PTH 분비를 직접 억제** — 칼슘·비타민 D를 올리지 않으므로 ②의 문제를 피한다 |
| ④ FGF23 억제제 | 연구 단계 | (burosumab의 적응증은 XLH이지 CKD가 아니다) |

> 🧠 이해 포인트 — **왜 칼슘모방제가 따로 필요한가.** 이차성 부갑상샘기능항진증을 잡는 가장 단순한 방법은 칼슘과 활성형 비타민 D를 넣어 부갑상샘에 "충분하다"고 알리는 것이다. 그런데 CKD 환자는 이미 **인을 못 버리는 상태**라, 칼슘과 비타민 D를 올리면 칼슘×인 곱이 커져 **혈관 석회화**가 온다. 심혈관 사망으로 이어지는 그 합병증이 CKD에서 가장 무서운 것이다.
> **Cinacalcet은 그 딜레마를 우회한다.** 칼슘을 실제로 올리지 않고 **수용체만 켜서 부갑상샘을 속인다.** 그래서 "칼슘·인산염을 정상 농도로 유지하면서 PTH만 낮춘다"는 표현이 나온 것이고, 부작용이 **저칼슘혈증**인 이유도 같다 — PTH가 진짜로 줄기 때문이다.

### 파제트병 (p.40)
- 뼈의 특정 부위에서 **파골세포와 골모세포 기능이 함께 항진**되어 뼈조직 변형이 오는 만성 질환
- 과도한 파괴와 부분적 재형성으로 **뼈가 확대되지만 물리적 특성은 약해진다** → **크지만 약한 뼈 — 골다공증과는 반대 방향의 문제**
- 호발 부위 — **골반뼈, 정강이뼈, 머리뼈, 척추뼈**
- 무증상인 경우도 있으나 뼈 통증·변형·관절염·골절이 온다
- 치료 — **bisphosphonate 권장** (대부분 몇 주 이내 뼈 통증 완화). **Tiludronate 400 mg 1일 1회 3개월 경구**, Etidronate 5~10 mg/kg. **칼시토닌도 여기에는 여전히 쓰인다**
  - ↳ 골다공증에서 금지된 칼시토닌이 파제트병에서는 살아 있다는 점이 소크라티브 20번의 ⑤번 선지다. 뒤집으면 오답이 된다.

### 골다공증 치료제 한눈에 정리 (p.40)

| 방향 | 약물 |
|---|---|
| **뼈흡수 억제** | Bisphosphonate / **Denosumab(항 RANKL)** / Raloxifene · Bazedoxifene(SERM) / Estrogen(제한적) / Calcitonin(**골다공증 적응증 금지**) |
| **뼈형성 촉진** | **Teriparatide(PTH 1-34)** / **Abaloparatide(PTHrP 유사체)** |
| **이중작용** | **Romosozumab(항 sclerostin)** |
| **PTH 분비 억제** | Cinacalcet · Etelcalcetide |
| **개발 중단** | Odanacatib(2016) / Strontium ranelate(2017 판매중단) |
| **순차치료 (국내 2024)** | 초고위험군 — 골형성촉진제로 시작 → bisphosphonate·denosumab으로 전환 |

> 💡 시험 포인트: 이 표가 4장 전체의 정답표다. **약 이름 → 표적 → 방향** 세 칸이 붙어 있으면 소크라티브 14·15·17·18번과 기출 25-44가 전부 풀린다.
> 
> **Denosumab = RANKL / Romosozumab = sclerostin / Teriparatide = 간헐 PTH / Raloxifene = ER / Cinacalcet = CaSR / Burosumab = FGF23 / Odanacatib = cathepsin K.** 선지에 낯선 약이 나오면 이 짝지음표에서 찾으면 된다 — 오답은 늘 **옆 약의 표적을 가져다 붙인 것**이다.